معلومة

صعوبة إيجاد أدوية تثبيط البروتين

صعوبة إيجاد أدوية تثبيط البروتين


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كنت أقرأ مقالًا عن تحديد حديث لبروتين PARP-14 في الخلايا السرطانية المسؤول عن إنتاج الجلوكوز الإضافي الذي يمنع الخلايا السرطانية من الموت ، وأن العقار المثبط لـ PARP-14 لا يزال بعيدًا عن الواقع.

هل تود أن تسأل أي باحث طبي / أي شخص لديه معرفة كافية ، ما هي صعوبة إنتاج الأدوية التي تثبط إنتاج بروتين معين؟ ألا يتعلق الأمر بتحليل التركيب الكيميائي للبروتين وبنيته وإيجاد طرق لتحييده؟ كيف تصنع أنواع أخرى من الأدوية؟ يرجى إعطاء بعض الأمثلة المحددة بخصوص هذا الموضوع. مساعدتكم هو محل تقدير كبير.


إنتاج المخدرات جدا عملية طويلة ومملة ومكلفة. يستغرق صنع دواء جديد تمامًا أكثر من 10 سنوات. لها جوانب تكرارية مختلفة. ألقِ نظرة على الرسوم الكاريكاتورية التالية التي تُظهر خطوات مختلفة في تصميم الأدوية (مأخوذة من اندرسون 2003 )

الآن قادم إلى أسئلتك ،

ما هي صعوبة إنتاج أدوية تثبط إنتاج بروتين معين؟

بادئ ذي بدء ، تحتاج إلى معرفة التأثيرات الأخرى لهذا البروتين والتي قد تكون ضرورية لوظيفة الخلية الطبيعية. على سبيل المثال ، هناك العديد من أنماط التعبير الجيني المفرط التي ارتبطت بالسرطان. يشير هذا إلى أن الكمية الزائدة من هذه البروتينات / العوامل تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. الآن يرغب المرء في منع هذه البروتينات بالمثبطات. ومع ذلك ، إذا قمت بحظر هذه البروتينات ، فقد تؤثر أيضًا على الوظيفة الخلوية العادية. على سبيل المثال ، يرتبط الإفراط في التعبير عن SHC1 بسرطان الثدي. ومع ذلك ، فإن هذا البروتين مهم جدًا في تنظيم موت الخلايا المبرمج ، ومسار EGFR ، والإجهاد التأكسدي والعديد من الوظائف الأخرى. الآن إذا قمت بتثبيط هذا البروتين ، فسوف تتضرر خلاياك الطبيعية أيضًا.

لا يتعلق الأمر بتحليل التركيب الكيميائي وهيكل البروتين وإيجاد طرق لتحييده

الأمر ليس بهذه البساطة ، لأنك تحتاج إلى مثبط يمكنه ذلك خاصة إما الارتباط (يمكن أن يكون منافسة أيضًا) على وجه التحديد مع بروتين معين. في معظم الأوقات ، توجد مشاكل أخرى مثل ، قد تكون هناك بروتينات أخرى بهذا الهيكل والتي يمكن أن تؤثر على وظيفة البروتين الآخر. ستكون هناك مشاكل أخرى مهمة مثل

  • تسليم المانع
  • الخصوصية (يجب أن يعمل المانع فقط على الخلايا المستهدفة)
  • الحساسية (يجب أن يكون المانع حساسًا بدرجة كافية للحصول على استجابة كاملة بتركيز منخفض)
  • الآثار الجانبية (قد تكون هناك آثار جانبية لهذا المانع ويجب التقليل منها)
  • مقاومة الخلية (عدة مرات تصبح الخلية مقاومة للمثبط)

النقاط المذكورة أعلاه هي في الواقع قضايا رئيسية في جميع علاجات السرطان مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي والعلاج بالهرمونات وما إلى ذلك.


صعوبة إيجاد أدوية تثبيط البروتين - علم الأحياء

* endstream endobj 73 0 obj> دفق h < U s

>. 0` 0` 0` أ "n 1 1 Q / f_Cj! U ، Ց J C b U n dg F Q 䘸 '> â OX JQk b $> G = N4 SU 2 // endobj 10 0 obj> / CIDToGIDMap / Identity / DW 1000 / FontDescriptor 9 0 R / Subtype / CIDFontType2 / Type / Font / W [3 [250]] >> endobj 11 0 obj> stream h TP1n 0 2Hq t1 E tW $ PS - > $ IЁ $ x ᎔ ٪ A

g] Y> endobj 13 0 obj> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> endobj 14 0 obj> stream h [mo ȑ _1 I e w أنا ^ λ ٪ n ^ k nrH69 | ^ H3S ݬ z Y = n

z؟ b، t ^ '߇ Fv7 L 0 r4 ، u : ؟ ʈ 햨 م 8 ( H_ $ 9U KO = ح wqm7 ֵ> ذ ب 0 QN endstream endobj 37 0 obj> endobj 38 0 obj> endobj 39 0 obj> endobj 40 0 ​​obj> stream h ޚ 0 FI> ​​ endstream endobj 41 0 obj> stream h TP1n 0 2Hq 0 E tW $ PS - > $ $ $ x ᎔ ٪ أ

g] Y> endobj 43 0 obj> endobj 44 0 obj> endobj 45 0 obj> Stream application / pdf Microsoft Word - antibiotics-545850 - Copy.docx MDPI 2019-08-09T16: 25: 14 + 02: 00 PScript5. dll الإصدار 5.2.2 2019-08-09T16: 25: 14 + 02: 00

Acrobat Distiller 19.0 (Windows)

uuid: 48726d53-5f2f-423b-be6f-d79e4bac4fed uuid: c6b521fa-9237-4777-aa3b-de0775ec3955 endstream endobj 46 0 obj> endobj xref 0 47 0000000000 65535 f 0000184621 00000 n 0000184748000 0000194634 00000 n 0000203884 00000 n 0000203970 00000 n 0000218990 00000 n 0000219274 00000 n 0000219491 00000 n 0000219776 00000 n 0000219906 00000 n 0000220076 00000 n 0000225969 00000 n 0000321718 00019 00000 n 0000321718 00000 n 019274 00000 n 0000219491 00000 n 0000219776 00000 n 0000219906 00000 n 0000220076 00000 n 0000225969 00000 n 0000321718 00019 00000 n 0000321718 00019 00000 n 0000321718 00019 00000 n 0000321718 00019 00000 n 0000321718 00019 ن 0000337191 00000 ن 0000337353 00000 ن 0000347042 00000 ن 0000347142 00000 ن 0000370943 00000 ن 0000371205 00000 ن 0000371408 00000 ن 0000371693 00000 ن 0000371823 00000 ن 0000371993 00000 ن 0000347142 00000 ن 0000370943 00000 ن 0000371205 00000 ن 0000371408 00000 ن 0000371693 00000 ن 0000371823 00000 ن 0000371993 00000 ن 0000376443 00000007 00000 ن 0000401597 00000 ن 0000401683 00000 ن 0000401968 00000 ن 0000402004 00000 ن 0000402029 00000 ن 0000402129 00000 n 0000405632 00000 n مقطورة] >> startxref 116 ٪٪ EOF


خلفية

الكينازات هي إنزيمات تنقل مجموعة الفوسفات إلى بروتين بينما تزيل الفوسفاتازات مجموعة الفوسفات من البروتين. تعمل هاتان العمليتان الأنزيميتان معًا على تعديل أنشطة عديدة للبروتينات في الخلية ، غالبًا استجابة لمحفز خارجي [1]. يتم ترميز ما يقرب من 538 كينازًا معروفًا في الجينوم البشري ، وتحافظ هذه الكينازات على الوظيفة الخلوية عن طريق تشغيل وظيفة البروتين ، بينما تعكس الفوسفاتازات المقابلة هذا الإجراء [2 ، 3]. تعمل آليات العداد هذه على تحسين مرونة الإيبيجينوم بشكل كبير من خلال تنظيم نشاط البروتين بكل طريقة يمكن تخيلها تقريبًا. كيميائيًا حيويًا ، تحفز كينازات البروتين التفاعل التالي [3]:

لقد أوضحت التطورات الحديثة في فهمنا للآليات الجزيئية الأساسية الكامنة وراء إشارات الخلايا السرطانية دورًا حاسمًا للكينازات في التسرطن والنقائل لأنواع مختلفة من السرطان [4]. نظرًا لأن معظم كينازات البروتين تعزز تكاثر الخلايا والبقاء والهجرة ، فعندما يتم التعبير عنها بشكل مفرط أو نشطة ، فإنها ترتبط أيضًا بتكوين الأورام [5]. كشفت الدراسات التي أجريت على مستوى الجينوم لطفرات كيناز أن المتغيرات الموروثة وراثيًا من كينازات معينة مرتبطة سببيًا ببدء السرطان ، وتعزيزه ، وتطوره ، وكذلك تكراره [4 ، 6]. على مدى العقود الثلاثة الماضية ، تم تحديد العديد من الأورام الخبيثة البشرية المرتبطة بتعديل واختلال وظيفي للبروتينات كينازات الدهون والفوسفاتازات المعطلة بسبب تعديل الكروموسومات والطفرات الجينية [7،8،9]. بصرف النظر عن قضايا الأورام ، فقد تم إثبات خلل في تنظيم الكينازات في العديد من الاضطرابات البشرية بما في ذلك الأمراض المناعية والعصبية والمعدية [10،11،12،13]. ومع ذلك ، ربما لا يوجد مكانة سريرية أكبر للكينازات كأهداف رئيسية لتطوير الأدوية مقارنة بعلاج السرطان. Kinome ، المجموعة الكاملة من بروتينات كينازات المشفرة في جينومها أصبحت هدفًا جذابًا لعلاج أنواع عديدة من السرطان. مثبطات كيناز المفردة والمتعددة ، الجزيئات الاصطناعية والطبيعية ، هي الآن استراتيجيات علاجية مستهدفة لعلاج الأورام الخبيثة البشرية. كان مثبط ROCK kinase fasudil لعلاج التشنج الوعائي الدماغي أول جزيء صغير معتمد للاستخدام السريري [14]. تمثل مثبطات كيناز الآن ربع جميع جهود البحث والتطوير الحالية لاكتشاف الأدوية. تشمل الأهداف الرئيسية لعقار كيناز المسرطنة PIK3CA و BRAF ومستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، الذي ينشط مسارات إشارات الخلايا السرطانية المهمة ويرتبط بالطفرات و / أو الحذف في متماثل الفوسفاتيز والتنسن (PTEN) ، وهو فوسفاتيز سلبيًا ينظم PI3K [6 ، 7 ، 15]. تم ترميز ما يقرب من 538 كيناز في الجينوم البشري. بصرف النظر عن هذا النطاق الواسع من أهداف العقاقير المستندة إلى الكيناز ، فإن تثبيط مسارات إشارات كيناز المميزة يمكن أن يكون أقل سمية للخلايا للخلايا غير السرطانية ، مما يؤدي إلى القتل الانتقائي للخلايا السرطانية ذات المظاهر السمية الأقل بشكل ملحوظ [16 ، 17]. ومن المثير للاهتمام أن مثبطات كيناز محددة ، الموجودة حاليًا في العلاجات السريرية ، مثل imatinib و dasatinib ، تنتج نتائج أفضل مقارنة بالعلاج التقليدي السام للخلايا [18 ، 19]. حققت مثبطات كيناز هذه زيادة كبيرة في معدل بقاء المريض في ابيضاض الدم النخاعي (CML) وأورام انسجة الجهاز الهضمي (GIST) ، وبالتالي ترجمة الأبحاث الجزيئية الأساسية إلى علاج فعال للمرضى. نظرًا لتحسين الفعالية السريرية ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على العديد من مثبطات كيناز الجزيئات الصغيرة للاستخدام السريري (الشكل 1). تشتمل مثبطات كيناز هذه على أعضاء كينوم مستهدف مثل EGFR و ERBB2 و VEGFRs و Kit و PDGFRs و ABL و SRC و mTOR ، وكلها توفر نتائج سريرية محسنة وحالة صحية للمريض [4 ، 20]. تستهدف غالبية هذه المثبطات موقع ارتباط ATP [21 ، 22] ، بينما يستهدف عدد قليل من مثبطات كيناز التنافسي غير ATP مواقع خيفية جديدة [23]. وبالتالي ، فإن تثبيط نشاط الكيناز في المرضى المعالجين يحفز آليات متعددة لمكافحة التكاثر ، مما يؤدي إلى مغفرة سريرية للسرطان.

التركيبات الكيميائية لمثبطات كيناز التمثيلية المستخدمة في علاج أنواع مختلفة من السرطانات البشرية

تطور الإجراء الحالي لتطوير مثبطات كيناز قوية وانتقائية بسرعة من توليف نظائر ستوروسبورين إلى منهجيات تصميم متطورة قائمة على البنية ، يتم تسهيلها عن طريق الالتحام الجزيئي وعلم البلورات والتحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي [24 ، 25]. منذ عام 2001 ، تم إيداع أكثر من 10000 طلب براءة اختراع لمثبطات كيناز في الولايات المتحدة وحدها. بالإضافة إلى مثبطات كيناز الجزيء الصغير ، أظهرت الأجسام المضادة المستهدفة للكيناز أيضًا فعاليتها في العديد من السرطانات ، على سبيل المثال ، سيتوكسيماب في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرأس والرقبة ، والتراستوزوماب في سرطان الثدي [26 ، 27]. يرتبط Trastuzumab و cetuximab بالمجال خارج الخلية لـ HER2 و EGFR على التوالي ، ويمنعان ارتباط الترابط الطبيعي ، وبالتالي تجنب إعادة الترتيب المطابق الضروري لتنشيط كيناز ومسارات إشارات كيناز المصب. حاليًا ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على 35 دواءً (31 لعلاج السرطان) بما في ذلك مثبطات البروتين كينيز الفعالة عن طريق الفم والتي تستهدف عددًا محدودًا من الإنزيمات (الجدول 1). ومع ذلك ، على الرغم من هذه النتائج المشجعة ، فإن مشاكل مقاومة الأدوية والسمية والفعالية المعرضة للخطر تمثل تحديات حرجة في كل من علم الأورام السريري والتجريبي [3]. علاوة على ذلك ، فإن المشاكل في تخليق مثبطات الكيناز الجديدة قد أعاقت تطور الدواء من خلال الفهم غير الكافي لانتقائية مثبطات الكيناز [16 ، 28]. يتمثل التحدي الرئيسي في التقييم السريري في تحديد التركيبة الأكثر فعالية لأهداف كيناز ثم تطوير مجموعات علاجية للسرطان المستهدف. دفعت هذه المشكلات إلى اتخاذ مبادرات بحثية قد تتجاوز القيود المختلفة لتثبيط كيناز ، لا سيما التهرب من مقاومة الأدوية المرتبطة بالعلاج. في هذه المراجعة الحالية ، قام المؤلفون بفحص الحالة والمنهجيات الجديدة لتصميم الأدوية والتحقق من صحة مثبطات كيناز المحتملة للاستخدام السريري.


فهم تثبيط القناة الأيونية لفتح الأبواب في اكتشاف الأدوية

اكتشف العلماء كيف يمكن للجزيئات الصغيرة الشبيهة بالعقاقير أن تنظم نشاط القنوات الأيونية ذات الصلة علاجيًا - ويمكن للنتائج التي توصلوا إليها أن تحول جهود تطوير الأدوية الجارية.

تتمثل إحدى الآليات الرئيسية التي تتواصل بها الخلايا مع بيئتها في حركة الأيونات المعدنية عبر القنوات الموجودة داخل أغشية الخلايا.

الدراسة الجديدة التي أجراها باحثون في جامعة ليدز ، نُشرت اليوم في بيولوجيا الاتصالات، يوفر نظرة ثاقبة لتنظيم القنوات الأيونية TRPC5 ، والتي تسمح للأيونات الموجبة الشحنة مثل الكالسيوم والصوديوم والبوتاسيوم بالتدفق داخل وخارج الخلايا.

تعتبر قنوات TRPC5 أهدافًا علاجية محتملة لعلاج مجموعة من الحالات ، بما في ذلك القلق وأمراض الكلى وأمراض القلب والأوعية الدموية.

بقيادة الدكتور روبن بون ، الأستاذ المساعد في البيولوجيا الكيميائية في كلية الطب ، والدكتور ستيفن موينش ، الأستاذ المشارك في علم الأحياء الغشائي في كلية العلوم الطبية الحيوية ، تكشف الدراسة كيف يرتبط جزيء صغير يشبه الدواء ، يسمى Pico145 ، بـ قناة TRPC5 ، وبالتالي تمنع القناة من الفتح.

قال الدكتور ديفيد رايت ، المؤلف الأول للدراسة: "باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد الذي تم إجراؤه في مختبر Astbury BioStructure ، حددنا الهياكل عالية الدقة لقناة TRPC5 في وجود وغياب Pico145. تظهر هذه الهياكل ، لأول مرة الوقت ، كيف يمكن لـ Pico145 أن يزيح الدهون المرتبطة بكل بروتين من بروتينات TRPC5 الأربعة. وكشفت دراسات أخرى عن أهمية بقايا الأحماض الأمينية الفردية في موقع ربط Pico145 لـ TRPC5. "

ترتبط العديد من الأمراض بعيوب في وظيفة القناة الأيونية ، لذا فإن التحكم في فتح وإغلاق قنوات أيونية معينة هو استراتيجية علاجية ناجحة للغاية.

لكن جهود اكتشاف الأدوية غالبًا ما تعرقلها الفجوات في فهم كيفية تصميم الجزيئات الصغيرة الشبيهة بالعقاقير للتحكم في نشاط القناة الأيونية.

قال الدكتور مونش: "يدهشني أنك تعتقد أنك تفهم كيف يمكن لجزيء صغير أن يؤثر على نشاط البروتين - ثم تجد شيئًا غير متوقع.

"إن إزاحة الدهن يفتح بعض الاتجاهات الجديدة المثيرة للبحث في كيفية عمل هذه العائلة المهمة من البروتينات على مستوى أساسي وكيف يمكننا تطوير علاجات جديدة في المستقبل."

قال الدكتور بون: "يتم تنظيم فتح وإغلاق قنوات TRPC من خلال العديد من العوامل ، بما في ذلك المكونات الغذائية مثل الدهون والمعادن ومضادات الأكسدة ، وكذلك السموم البيئية. ويرتبط النشاط المفرط لقنوات TRPC بمجموعة من الأمراض. تعتبر الجزيئات التي يمكن أن تمنع قنوات TRPC من الفتح بشكل متزايد عوامل علاجية محتملة.

"في الواقع ، لدى العديد من شركات الأدوية الآن برامج اكتشاف الأدوية التي تركز على إيجاد مثبطات جديدة لقنوات TRPC بما في ذلك TRPC5.

"Pico145 ، الذي طورته شركة أدوية مقرها الولايات المتحدة ، ينتمي إلى فئة الجزيئات الأكثر فعالية وانتقائية (تسمى الزانثين) لاستهداف TRPC5 وقنوات TRPC ذات الصلة.

"في ليدز ، قمنا بالكثير من العمل لفهم كيفية تنظيم الزانثين لنشاط قناة TRPC. تمثل هياكلنا اختراقًا قد يوفر طرقًا جديدة وعقلانية لتطوير الأدوية المرشحة التي تستهدف قنوات TRPC.

"بالإضافة إلى علاقتها باكتشاف الأدوية ، توفر دراستنا أيضًا رؤى جديدة حول كيفية تنظيم العوامل الفسيولوجية والغذائية مثل الدهون وأيونات الزنك قنوات TRPC. لذلك ، فتح عملنا العديد من خطوط البحث الجديدة."

تم تمويل العمل البحثي من قبل مجلس أبحاث التكنولوجيا الحيوية والعلوم البيولوجية ، وهو جزء من البحث والابتكار في المملكة المتحدة ، ومن قبل Wellcome.


صعوبة إيجاد أدوية تثبيط البروتين - علم الأحياء

بواسطة مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس ، [آر إكس بي جي] تتعثر البكتيريا وتنجو من هجوم المضادات الحيوية عندما يقلب البروتين مفتاحًا كيميائيًا يلقي بها في حالة نائمة حتى يخف العلاج ، وفقًا لتقرير باحثون في مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس في طبعة 16 يناير للعلوم.

قال كبير المؤلفين ريتشارد برينان ، دكتوراه ، أستاذ في قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في M.D.

من خلال توضيح كيفية تجميد بروتين HipA للنشاط البكتيري بالتفصيل ، فتح الباحثون إمكانية إضافة فئة جديدة من الأدوية إلى العلاج ضد العدوى البكتيرية المزمنة والمقاومة للأدوية المتعددة.

من خلال العمل في Escherichia coli ، قام الفريق بحل بنية HipA والعديد من مجمعات البروتين الخاصة بها وصولًا إلى المستوى الذري ، مما يؤكد أن HipA عبارة عن بروتين كيناز - وهو إنزيم يعمل عن طريق نقل مجموعات الفوسفات إلى الجزيئات المستهدفة.

HipA هو نوع من بروتين كينيز غير شائع في البكتيريا ، كما قالت المؤلفة الرئيسية ماريا شوماخر ، دكتوراه ، أستاذة مشاركة في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية. في حين أن أنواعًا أخرى من الفسفرة تحدث في البكتيريا ، فإن هيب أ فسفوريلات البروتينات في أحماضها الأمينية سيرين أو ثريونين. يرتبط نشاط الكيناز هذا بشكل أكثر شيوعًا بالخلايا حقيقية النواة ، التي تتكون منها الحيوانات والنباتات والفطريات ، ويُعتقد عمومًا أنها أكثر تعقيدًا.

قال شوماخر: "هذه" البكتيريا البسيطة "معقدة للغاية. نجد أن الحياة معقدة على جميع المستويات". هيب أ نشط في أنواع أخرى من البكتيريا سالبة الجرام ، والتي تسبب التهابات بكتيرية بشرية كبيرة.

المانع يمكن أن يجعل الخلايا الدائمة `` تتلاشى "

يمنع عدد من أدوية السرطان نشاط كيناز في أهداف محددة.

قال برينان: "إذا أوقفت HipA عن العمل ، فلن يكون هناك إصرار". "نحتاج إلى معرفة ما إذا كانت مثبطات الكيناز سترتبط بالموقع النشط لـ HipA وتحجبه. إذا نجحت ، فإن الخلايا الثابتة ، والتي تعد نادرة بالفعل ، ستختفي." الخلايا الدائمة هي حدوث واحد من كل مليون خلية لأن HipA عادة ما يتم التحكم فيه بواسطة بروتين يسمى HipB.

الثبات شائع في "الأغشية الحيوية" ، وهي مستعمرات بكتيرية تلتصق بسطح في مصفوفة داعمة. لاحظ الباحثون أن الأغشية الحيوية المقاومة للأدوية تسبب حوالي 60 بالمائة من العدوى في العالم المتقدم.

ارتبط الإفراط في التعبير عن HipA سابقًا بسكون الخلية واستمرار البكتيريا. أشارت الأدلة إلى نشاط كيناز.

أظهر شوماخر وبرينان وزملاؤه التفاصيل الجزيئية لدور هيبا في تحمل الأدوية المتعددة ودور هيب بي في الحفاظ على هيبا في سلسلة من التجارب:


باستخدام علم البلورات بالأشعة السينية لتحديد ثم مقارنة هياكل العديد من مجمعات HipA ، أظهروا أن HipA يحتوي على بروتين كيناز سيرين / ثريونين وأنه يرتبط بإحكام بثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) ، وهي خاصية شائعة للكينازات. تحدث الفسفرة عندما يرتبط إنزيم بكل من ATP والبروتين المستهدف.
وجدت فحوصات البروتينات المرشحة لتحديد هدف HipA أن EF-Tu تتفاعل بقوة مع HipA في وجود ATP. EF-Tu هو البروتين الأكثر وفرة في الإشريكية القولونية ويلعب دورًا أساسيًا في تخليق البروتين.
أشارت التجارب اللاحقة والتحليل الهيكلي لمركب الببتيد HipA / EF-Tu إلى أن HipA phosphorylates EF-Tu ، مما أدى إلى تجميد آلية صنع البروتين في البكتيريا وتحفيز السكون.
لتحليل كيف يمنع HipB عادة وظيفة HipA ، قام الفريق بحل بنية مجمع HipB / DNA / HipA. يقوم HipB بربط جزيئين HipA بإحكام في هيكل يشبه الساندويتش.
لا يحجب HipB موقع HipA النشط ، ولكنه يعطله عن طريق إجباره على الدخول في وضع "مفتوح". يشرح برينان: "تتحرك البروتينات كثيرًا لتعمل ، فهي تفتح وتنغلق - فكر في صدفة البطلينوس ، على سبيل المثال". لكي يعمل البروتين ، يجب أن يكون قادرًا على الإغلاق على جزيئاته المستهدفة - المسماة الركائز. الحالة المغلقة هي الحالة النشطة.
قد يقوم HipB أيضًا بفصل HipA جسديًا عن EF-Tu لأن مجمع HipA / HipB / DNA يقع في نوكليويد E. coli ، بعيدًا عن غشاء البكتيريا حيث يوجد EF-Tu بشكل أساسي.

إن HipA حر في إحداث المتاعب عندما تنكسر روابطه بـ HipB وهو أمر نادر الحدوث والذي لاحظ المؤلفون أنه من المحتمل أن يكون سببه البروتياز الذي يسحب بروتين HipB الأصغر والأضعف هيكلياً خارج المجمع.

قال شوماخر وبرينان إن كينازات البروتين غالبًا ما ترتبط بأكثر من بروتين واحد ، لذلك من المحتمل أن تكون هناك أهداف متعددة للبروتين في الإشريكية القولونية وغيرها من البكتيريا سالبة الجرام.

ستركز الأبحاث المستقبلية على إيجاد أهداف أخرى لـ HipA في E. coli ، وسيتم فحص مثبطات كيناز لقدرتها على التأثير على وظيفة HipA. إذا تم العثور على مثبط واعد ، فسيتم حل هيكله لتوضيح وضع الارتباط الخاص به وكيف يمكن تعديله لربط HipA بشكل أفضل. قال شوماخر: "يجب أن يوفر تصميم العقاقير المعتمد على الهيكل أفضل فرصة لصياغة عقاقير عالية التحديد وفعالة ضد هيب أ".


المنشور: طبعة 16 يناير للعلوم

معلومات التمويل وإعلان المصالح المتنافسة: تم تمويل البحث من خلال جائزة Burroughs Wellcome للتطوير الوظيفي إلى Schumacher ومن المنح المقدمة من مؤسسة Robert A. Welch والمعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية إلى Brennan

أعلن في هذه المساحة مقابل 10 دولارات شهريًا. اتصل بنا اليوم.


من مقاتل السرطان إلى حامي الدماغ

KPT هو كود مركب تجريبي تستخدمه شركة Karyopharm Therapeutics ، وهي شركة أدوية صغيرة في نيوتن ، ماساتشوستس. تشكلت شركة Karyopharm في عام 2008 لتطوير مثبطات XPO1 لعلاج السرطان ، وكانت الفكرة هي تحفيز تراكم البروتينات المثبطة للورم في النواة ، حيث تقوم بوظيفة مراقبة السرطان الخاصة بها. بعد مرور عقد من الزمان ، من المتوقع على نطاق واسع أن يفوز أول مرشح سريري للشركة ، وهو دواء لعلاج المايلوما المتعددة ، بموافقة التسويق في الأشهر المقبلة.

طور الكيميائيون في Karyopharm مجموعة من مثبطات XPO1 ، بما في ذلك KPT-276 وأحد الأقارب يسمى KPT-350 ، والتي كانت لها سمة مهمة: لقد عبروا الحاجز الدموي الدماغي بسهولة أكبر من المرشحين الآخرين. أثبت KPT-350 أنه أكثر فاعلية وأقل سمية في الاختبارات قبل السريرية ، لذلك بحثت الشركة عن طرق لاستخدامه في علاج أمراض الدماغ وإصاباته.

أثارت نتائج لويدز وروثستين اهتمام الشركة. عندما علم شارون تامير ، رئيس قسم الأمراض التنكسية العصبية والأمراض المعدية في ذلك الوقت ، أن باحثي هوبكنز كانوا يعملون مع KPT-276 وليس KPT-350 ، اتصلت بهم لاقتراح تعاون باستخدام المركب "الأفضل". في غضون ذلك ، بدأت في توزيع KPT-350 على مجموعات أخرى في اليابان وبلجيكا وعبر الولايات المتحدة. بشكل جماعي ، أظهر هؤلاء العلماء التأثيرات الوقائية العصبية للدواء عبر مجموعة من الخلايا البشرية ، والذباب ، ونماذج القوارض لمرض التصلب الجانبي الضموري ، وهنتنغتون ، وأمراض الدماغ الأخرى.

تُظهر صورة مجهرية للقوة الذرية ذات اللون الكاذب المسام المعقدة (الحلقات الخضراء) التي تنظم عن كثب حركة المرور في الخلية بين النواة والسيتوبلازم.

على سبيل المثال ، حافظ العلاج باستخدام KPT-350 على صحة المحاور العصبية ، والامتدادات الطويلة لنقل الإشارات للخلايا العصبية ، وتحسين الوظائف الحركية للفئران المصابة بحالة شبيهة بالتصلب المتعدد ، وهو فريق بقيادة عالم الأعصاب جيفري هينز في Icahn أظهرت مدرسة الطب في جبل سيناء في مدينة نيويورك. وفي أيدي مجموعة هوبكنز ، أبقى الدواء الخلايا العصبية للفأر على قيد الحياة والتي تأوي الطفرة المرتبطة بهنتنغتون.

يقول جافين دايجل ، باحث ما بعد الدكتوراة السابق في مختبر روثشتاين الذي عمل في هنتنغتون وساعد في ربط وظيفة المسام المعطلة بمرض الزهايمر قبل الانضمام إلى شركة AbbVie في كامبريدج. لكنه يؤكد أن جميع الأبحاث تظهر شيئًا واحدًا: "هذا مسار يمكن استهدافه".

أثبتت النتائج أنها كافية لإقناع شركة Biogen ، التي اشترت حقوق اختبار العقار على البشر. تقول Laura Fanning ، قائدة مشروع R & ampD لـ KPT-350 في Biogen (التي أعادت تسمية الجزيء BIIB100): "حزمة البيانات قبل السريرية التي تمكنت Karyopharm من جمعها تبرر الإثارة حقًا". وتضيف: "إنها ليست مجرد صورة سريعة للفعالية في سلالة واحدة من الفئران. إنها قاعدة عريضة من الأدلة". يمكن أن تبدأ دراسة تصعيد الجرعة الأولى من نوعها في الإنسان لـ KPT-350 في مرضى ALS في وقت لاحق من هذا العام. يقول هندرسون إنه إذا أظهر الدواء وعدًا ضد هذا المرض ، فقد توسع Biogen اختباراتها السريرية لتشمل حالات أخرى.


تثبيط خيفي لبروتين التيروزين الفوسفاتيز 1 ب

ترتبط السمنة ومرض السكري من النوع الثاني ارتباطًا وثيقًا بمتلازمات التمثيل الغذائي التي تصيب 100 مليون شخص في جميع أنحاء العالم. على الرغم من ظهور بروتين التيروزين الفوسفاتيز 1B (PTP1B) كهدف واعد لعلاج كلتا المتلازمتين ، إلا أن اكتشاف مثبطات مقبولة صيدلانيًا ترتبط بالموقع النشط لا يزال يمثل تحديًا كبيرًا. نحن هنا نصف اكتشاف موقع خيفي في PTP1B. تكشف الهياكل البلورية لـ PTP1B المعقدة مع مثبطات التباين عن موقع جديد يقع 20 Å من الموقع الحفاز. نوضح أن مثبطات الخيفي تمنع تكوين الشكل النشط للإنزيم عن طريق منع حركة الحلقة التحفيزية ، وبالتالي استغلال آلية عامة تستخدمها فوسفاتاز التيروزين. والجدير بالذكر أن هذه المثبطات تظهر انتقائية لـ PTP1B وتعزز إشارات الأنسولين في الخلايا. التثبيط الخيفي هو استراتيجية واعدة لاستهداف PTP1B ويشكل آلية قد تكون قابلة للتطبيق على فوسفاتازات التيروزين الأخرى.


ملاحظات ختامية

يستخدم عدد من التجارب السريرية المستمرة مركبات تنشيط p53 بالاشتراك مع أدوية العلاج الكيميائي المختلفة ، لذلك قد نحصل على بعض الأدلة على التقسيم الطبقي للمريض من هذه الدراسات السريرية. من أجل تقليل السمية الجهازية ، سيكون من الضروري معرفة العلاجات المستهدفة (التي يُفترض أنها تعرض آثارًا جانبية محدودة) ستكون مفيدة للدمج مع الأدوية المنشطة لـ p53. ومع ذلك ، تظل التفاعلات الدوائية التآزرية أو المميتة الاصطناعية منطقة غير مستكشفة إلى حد كبير. لذلك ، هناك حاجة طبية ملحة لتطبيق مناهج بيولوجيا الأنظمة لتصميم وتطوير مجموعات من المركبات المنشطة لـ p53 مع الأدوية المستهدفة. هناك حاجة إلى مزيد من دراسات التحقق المنتظمة التي لا تستخدم فقط خطوط الخلايا السرطانية الراسخة ، ولكن أيضًا مجموعات واسعة من نماذج PDX المميزة جزيئيًا وعضويات الأورام المشتقة من المريض لتحديد مثل هذه التوليفات من قائمة متزايدة من العلاجات المستهدفة.


في تحديد السيليكو والتقييم في المختبر لمثبط تفاعل البروتين البروتين الإشريكية القولونية التخليق الحيوي للأحماض الدهنية

مايكل دي بوركارت ، قسم الكيمياء والكيمياء الحيوية ، جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، 9500 جيلمان درايف ، لا جولا ، كاليفورنيا 92093-0358 ، الولايات المتحدة الأمريكية.

قسم الكيمياء والكيمياء الحيوية ، جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، لا جولا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم الكيمياء والكيمياء الحيوية ، جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، لا جولا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

مايكل دي بوركارت ، قسم الكيمياء والكيمياء الحيوية ، جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، 9500 جيلمان درايف ، لا جولا ، كاليفورنيا 92093-0358 ، الولايات المتحدة الأمريكية.

الملخص

لمكافحة ارتفاع مقاومة المضادات الحيوية ، يجب تحديد أهداف جديدة وتطوير تحقيقات ضدها. تمثل تفاعلات البروتين والبروتين (PPI) للتخليق الحيوي للأحماض الدهنية من النوع الثاني البكتيري (FAS-II) منطقة غير مستغلة ولكنها غنية لاكتشاف المضادات الحيوية الجديدة. هنا ، نقدم سير عمل حسابي وفي المختبر لاكتشاف مثبطات جديدة لمثبطات مضخة البروتون في الإشريكية القولونية FAS-II. كجزء من هذه الدراسة ، حددنا السورامين ، وهو علاج موجود لمرض النوم الأفريقي ، لمنع التفاعل بشكل فعال بكتريا قولونية dehydratase FabA وبروتين حامل الأسيل EcACP ، مع IC50 = 85 ميكرومتر. يتحقق هذا الاكتشاف من صحة سير العمل الذي يجمع في فحص السيليكو مع مقايسات PPI في المختبر لتحديد المجسات المناسبة لمزيد من التحسين.


Kororamides ، و Convolutamines ، ومشتقات Indole كمثبطات محتملة لـ Tau ومثبطات Kinase ثنائية النوعية لمرض الزهايمر: دراسة حسابية

أصبح مرض الزهايمر (AD) أحد أكثر المشاكل الصحية والاجتماعية والاقتصادية إثارة للقلق في الوقت الحاضر ، حيث إنه مرض تنكسي عصبي بدون علاج ، ومن المتوقع أن ينمو أكثر بسبب شيخوخة السكان. تؤدي العلاجات الفعلية لمرض الزهايمر إلى تحسن بسيط في الأعراض ، على الرغم من وجود بحث مستمر حول استراتيجيات علاجية جديدة تهدف إلى تحسين تخفيف الأعراض ، وحتى علاج المرض تمامًا. السمة الرئيسية لمرض الزهايمر هي وجود التشابك الليفي العصبي (NFT) الناجم عن الفسفرة الشاذة لبروتين تاو المرتبط بالأنابيب الدقيقة في أدمغة الأفراد المصابين. الجليكوجين سينثيتاز كيناز 3 بيتا (GSK3β) ، الكازين كيناز 1 دلتا (CK1δ) ، كيناز التيروزين الفسفوري المنظم ثنائي الخصوصية 1A (DYRK1A) و كيناز ثنائي الخصوصية مثل كيناز 1 (CLK1) تم تحديدهما كبروتينات رئيسية. في هذه العملية. نتيجة لذلك ، تم اقتراح تثبيط هذه الكينازات كاستراتيجية علاجية معقولة لمحاربة مرض الزهايمر. في هذه الدراسة ، اختبرنا في السيليكو النشاط التثبيطي للمركبات الطبيعية البحرية المختلفة ، وكذلك الجزيئات المصممة حديثًا من بعضها ، على كينازات البروتين المذكورة ، لإيجاد بعض المثبطات الجديدة المحتملة ذات التطبيقات العلاجية المحتملة.

الكلمات الدالة: مرض الزهايمر CK1δ CLK1 DYRK1A GSK3β تصميم دواء بمساعدة الكمبيوتر Convolutamine I-J indole scaffold kororamide A-B خطوط الطول.

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي تضارب في المصالح.

الأرقام

هياكل ال 24 مجمع ...

هياكل 24 مركبًا تم العثور عليها في قاعدة بيانات MarinLit بعد تشابه قائم على ...

هيكل بروتين تاو ...

هيكل بروتين تاو كيناز GSK3β (معرف بنك بيانات البروتين (PDB) 3PUP). ...

التركيبات الكيميائية للكامفولوتامين 1 ، ...

التركيبات الكيميائية للكامفولوتامين I ، و convolutamine J ، و kororamide A ، و kororamide B ، و Meridianin ...



تعليقات:

  1. Davet

    لقد ذهب إلى المنتدى وشاهد هذا الموضوع. دعه يساعدك؟

  2. Fitz Patrick

    في معلومات غير صحيحة بشكل أساسي

  3. Aaric

    أتمنى أن تجد الحل الصحيح.

  4. Nikonris

    هذا ممل بالنسبة لي.

  5. Egon

    في ذلك شيء ما. أعرف، شكرا جزيلا لهذه المعلومات.

  6. Anghel

    واكر يا لها من عبارة ضرورية ... فكر ممتاز

  7. Bradd

    يا له من موضوع جيد جدا

  8. Jeremias

    أعتقد أنك قد خدعت.



اكتب رسالة