معلومة

كيفية توقع الأجيال القادمة من التوريث


تقدر وراثة الذكاء البشري بحوالي 0.5. هناك بالطبع تقديرات مختلفة ، بعضها أقل وبعضها أعلى. لكن دعونا نعمل بهذه القيمة 0.5 في الوقت الحالي.

أردت أن أعرف كيف يرتبط هذا بقيمة سمات الأجيال القادمة وأقرأ قليلاً عنها. على سبيل المثال ، في بعض المنشورات ذات الصلة:
كيف يجب تفسير التوريث هل هو مرتبط بـ r2
لماذا يعتبر معامل التوريث ليس مؤشرًا لكيفية وجود الشيء الجيني
كيفية تفسير معادلة المربيين

تبين أن معادلة المربين تعطينا فكرة عن ذلك. لكننا نحتاج إلى متغير ثانٍ: التحديد. قرأت أن الانتقاء يعتمد على النجاح الإنجابي للأفراد الذين يتمتعون بقيمة معينة لسماتهم. لكن كيف يمكنني حساب هذه القيمة؟ لنفترض أن النجاح الإنجابي أعلى للبشر ذوي الذكاء العالي. لنبسط ونفترض أن معدل الخصوبة للأفراد فوق المتوسط ​​هو 2.10 ونفس القيمة للأفراد الأقل من المتوسط ​​هي 1.90. كيف يمكنني إدخال هذه الأرقام في معادلة المربيين؟

حاولت العكس. نحن نعلم أن الذكاء يتزايد عبر الأجيال في الحضارات الغربية (انظر تأثير فلين). مرة أخرى ، تختلف التقديرات (ويمكن أن تكون سلبية بالفعل) ولكن يمكننا العمل مع زيادة نقطتي معدل ذكاء لكل عقد. لذلك دعنا نقول 5 نقاط حاصل زيادة من جيل إلى آخر في سكان الحضارة الغربية. هذا يعني:

S = R / h²
S = 5 / 0.5 = 10

ماذا تعني هذه القيمة 10؟ كيف يتلخص هذا في النجاح التناسلي للأفراد الذين لديهم قيم سمات معينة؟


"كيف يمكنني إدخال هذه الأرقام في معادلة المربيين؟" يمكنك استخدام معدلات الخصوبة هذه في حساب تفاضل الاختيار (S) ، والذي سيكون أساسًا متوسط ​​ذكاء مرجح للقائمين بالتكاثر مطروحًا منه متوسط ​​عدد السكان (المستنسخون + غير القائمين بالتكاثر). لذلك ، إذا بدأ عدد السكان بـ 100 معدل ذكاء ، وكان أولئك الذين لديهم 125 نسبة ذكاء ينتجون 2.1 وينتج أولئك الذين لديهم 75 معدل ذكاء 1.9 وتلك المجموعتان متساويتان ، يصبح متوسط ​​الذكاء الموزون للناسخين (125 * 2.1 + 75 * 1.9) / 4 = 101.25. ثم يكون فارق الاختيار 101.25-100 = 1.25. الاستجابة 1.25 * .5 = .625. يتحرك معدل الذكاء إلى 100.625. في المثال الخاص بك ، S = 10. أي (x * 2.1 + y * 1.9) / 4-100 = 10 ، حيث x هو متوسط ​​معدل الذكاء للمجموعة فوق المتوسط ​​و y هو متوسط ​​معدل الذكاء للمجموعة الأقل من المتوسط ​​، بافتراض أن المجموعتين متساويتان في عدد السكان.


حل علم الوراثة للتعبير الجيني

يعد فهم تأثير علم الوراثة على الآليات الجزيئية التي يقوم عليها التنوع الظاهري البشري أمرًا أساسيًا للقدرة على التنبؤ بالنتائج الصحية وعلاج المرض. لاستجواب دور علم الوراثة في الحالة الخلوية والوظيفة ، تم استخدام التعبير الجيني على نطاق واسع. سلطت الدراسات السابقة والحالية الضوء على أنماط مهمة من التوريث والتمايز السكاني وخصوصية الأنسجة في التعبير الجيني. تستفيد الدراسات الحالية والمستقبلية من المناهج القائمة على بيولوجيا الأنظمة والتقدم في تكنولوجيا التسلسل: تهدف المنهجية الجديدة إلى ترجمة الشبكات التنظيمية لإثراء المسارات المسؤولة عن مسببات المرض ويقدم تسلسل الجيل الثاني الآن دقة جزيئية واحدة للنسخة التي توفر معلومات غير مسبوقة عن الخصائص الهيكلية والوراثية للتعبير الجيني. تؤدي مثل هذه التطورات إلى مستقبل تسهل فيه الأنماط الخلوية الغنية فهم انتقال التأثير الجيني من الجين إلى الكائن الحي.


ملخص المؤلف

في حين أن دراسات الارتباط السابقة على مستوى الجينوم أوضحت العديد من المواقع المرتبطة بسمات معقدة ، فإن هذه المواقع تمثل عادةً نسبة صغيرة جدًا من اختلاف النمط الظاهري. ومع ذلك ، فقد أوضحت دراسة حديثة تستخدم الارتفاع كسمة نموذجية أن الأشكال الشائعة للنيوكليوتيدات المفردة يمكن أن تفسر قدرًا كبيرًا من التباين الجيني عند تقييمها من خلال النماذج الإحصائية للجينوم الكامل. ومع ذلك ، فمن غير الواضح إلى أي مدى ستُترجم النسب الأعلى من التباين الموضح إلى دقة تنبؤية محسنة في السكان في المستقبل. نقوم هنا بتقييم القدرة التنبؤية لنماذج الجينوم الكامل لطول الإنسان مع تغيير نهج النمذجة ، وحجم مجتمع التدريب ، وتصميم التحقق من الصحة ، وعدد SNPs. تشير نتائجنا إلى أن نماذج التنبؤ بالجينوم الكامل يمكن أن تحقق دقة أعلى مما تحققه النماذج عادةً بناءً على عدد قليل من تعدد الأشكال المختارة حتى الآن ، نظرًا لتوريث السمة المعنية ، هناك مجال لتحسين دقة التنبؤ. بينما من المحتمل أن تكون المكاسب في الدقة التنبؤية صغيرة بناءً على التنميط الجيني الأكثر اتساعًا ، تشير نتائجنا إلى أنه من المحتمل اكتساب المزيد من الفوائد الجوهرية من خلال مجموعات تدريب أكبر ، وكذلك من خلال تضمين الأفراد ذوي الصلة.

الاقتباس: Makowsky R و Pajewski NM و Klimentidis YC و Vazquez AI و Duarte CW و Allison DB وآخرون. (2011) ما وراء التوريث المفقود: التنبؤ بالسمات المعقدة. بلوس جينيت 7 (4): e1002051. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002051

محرر: جريج جيبسون ، معهد جورجيا للتكنولوجيا ، الولايات المتحدة الأمريكية

تم الاستلام: 21 أكتوبر 2010 وافقت: 2 مارس 2011 نشرت: 28 أبريل 2011

حقوق النشر: © 2011 Makowsky et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ بأي وسيلة ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

التمويل: تم تمويل RM و NMP و YCK من خلال منح تدريب ما بعد الدكتوراه من المعهد القومي للقلب والرئة والدم (T32 HL072757 و T32-HL007457). تم تمويل GdlC من خلال المنحة رقم R01 DK076771 من المعهد الوطني لاضطرابات الجهاز الهضمي والكلى. تم دعم DBA من خلال المنح R01DK076771 و R01GM077490. لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات وتحليلها أو اتخاذ قرار النشر أو إعداد المخطوطة.

تضارب المصالح: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.


محتويات

تُعرف أربع فئات عامة من التعديل الوراثي اللاجيني: [4]

  1. حلقات التمثيل الغذائي ذاتية الاستدامة ، حيث يحفز mRNA أو منتج بروتيني للجين نسخ الجين على سبيل المثال Wor1 الجين فيها المبيضات البيض [5]
  2. القوالب الهيكلية التي يتم فيها تكرار الهياكل باستخدام قالب أو هيكل سقالة على الأصل ، على سبيل المثال اتجاه وبنية الهياكل الهيكلية الخلوية ، والأهداب والسوط ، [6] البريونات ، وهي بروتينات تتكاثر عن طريق تغيير بنية البروتينات الطبيعية لتتناسب مع علاماتها [7] ، حيث ترتبط مجموعات الميثيل أو الأسيتيل بنكليوتيدات الحمض النووي أو الهيستونات وبالتالي تتغير أنماط التعبير الجيني على سبيل المثال Lcyc الجين فيها ليناريا فولغاريس الموصوفة أدناه ، حيث تتداخل خيوط RNA الصغيرة (RNAi) مع نسخ الحمض النووي أو ترجمة mRNA المعروفة فقط من دراسات قليلة ، معظمها في أنواع معينة انيقة. [8]

على الرغم من وجود أشكال مختلفة من العلامات اللاجينية الموروثة ، يمكن تلخيص وراثة العلامات اللاجينية على أنها نشر المعلومات اللاجينية عن طريق السلالة الجرثومية. [9] علاوة على ذلك ، يتخذ التباين اللاجيني عادةً واحدًا من أربعة أشكال عامة ، على الرغم من وجود أشكال أخرى لم يتم توضيحها بعد. حاليًا ، تعمل حلقات التغذية الراجعة ذاتية الاستدامة ، والقوالب المكانية ، وعلامات الكروماتين ، والمسارات التي يتوسطها الحمض النووي الريبي (RNA) على تعديل الإيجينات للخلايا الفردية. الاختلاف فوق الجيني داخل الكائنات متعددة الخلايا إما داخلي أو خارجي. [10] يتم إنشاء داخلي المنشأ عن طريق إشارات الخلية-الخلية (على سبيل المثال أثناء تمايز الخلايا في وقت مبكر من التطور) ، بينما الخارجية هي استجابة خلوية للإشارات البيئية.

الإزالة مقابل تعديل الاحتفاظ

في الكائنات الحية التي تتكاثر جنسيًا ، تتم إعادة ضبط الكثير من التعديلات اللاجينية داخل الخلايا أثناء الانقسام الاختزالي (على سبيل المثال ، العلامات في موضع FLC الذي يتحكم في تبخير النبات [11]) ، على الرغم من أنه تم إثبات بعض الاستجابات اللاجينية المحفوظة (على سبيل المثال ، مثيلة transposon في النباتات [11] ). الوراثة التفاضلية للعلامات اللاجينية الناتجة عن تحيزات الأم أو الأب الكامنة في آليات الإزالة أو الاحتفاظ قد تؤدي إلى تخصيص السببية اللاجينية لبعض تأثيرات الأصل في الحيوانات [12] والنباتات. [13]

إعادة برمجة التحرير

في الثدييات ، تمحى العلامات اللاجينية خلال مرحلتين من دورة الحياة. أولاً بعد الإخصاب مباشرة وثانيًا ، في الخلايا الجرثومية البدائية النامية ، السلائف للأمشاج المستقبلية. [2] أثناء الإخصاب ، تنضم الأمشاج الذكرية والأنثوية إلى حالات مختلفة من دورة الخلية وبتكوين مختلف للجينوم. يتم تخفيف العلامات اللاجينية للذكور بسرعة. أولاً ، يتم استبدال البروتامين المرتبط بالحمض النووي الذكري بالهيستونات من السيتوبلازم الأنثوي ، ومعظمها يتم أسيتيله إما بسبب وفرة أعلى من الهيستونات الأسيتيل في السيتوبلازم الأنثوي أو من خلال الارتباط التفضيلي للحمض النووي الذكري مع الهيستونات الأسيتيل. [14] [15] ثانيًا ، يتم إزالة ميثيل الحمض النووي للذكور بشكل منهجي في العديد من الكائنات الحية ، [16] [17] ربما من خلال 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين. ومع ذلك ، يمكن لبعض العلامات اللاجينية ، وخاصة مثيلة الحمض النووي للأمهات ، أن تفلت من إعادة البرمجة هذه مما يؤدي إلى بصمة الوالدين.

في الخلايا الجرثومية البدائية (PGC) هناك محو أكثر شمولاً للمعلومات اللاجينية. ومع ذلك ، يمكن أن تتجنب بعض المواقع النادرة أيضًا محو مثيلة الحمض النووي. [18] إذا تهربت العلامات فوق الجينية من المحو أثناء أحداث إعادة برمجة اللاقحة و PGC ، فقد يؤدي ذلك إلى تمكين الوراثة اللاجينية عبر الأجيال.

إن الاعتراف بأهمية البرمجة اللاجينية لإنشاء وتثبيت هوية خط الخلية أثناء التطور الجنيني المبكر قد حفز مؤخرًا الاهتمام بالإزالة الاصطناعية للبرمجة اللاجينية. [19] قد تسمح التلاعبات اللاجينية باستعادة القدرة الكاملة في الخلايا الجذعية أو الخلايا بشكل عام ، وبالتالي تعميم الطب التجديدي.

تحرير الاستبقاء

قد تسمح الآليات الخلوية بالانتقال المشترك لبعض العلامات اللاجينية. أثناء النسخ المتماثل ، تقترن بوليمرات الحمض النووي التي تعمل على السلاسل الرائدة والمتأخرة بعامل معالجة الحمض النووي المستضد النووي الخلوي المتكاثر (PCNA) ، والذي تورط أيضًا في الزخرفة والتداخل المتبادل الذي يسمح بنسخ علامات التخلق الوراثي. [20] [21] ظل العمل على دقة النسخ المعدلة للهيستون في مرحلة النموذج ، لكن الجهود المبكرة تشير إلى أن تعديلات الهستونات الجديدة تم نقشها على تلك الموجودة في الهيستونات القديمة وأن الهستونات الجديدة والقديمة تتنوع عشوائيًا بين خيوط الحمض النووي البنت. . [22] فيما يتعلق بالنقل إلى الجيل التالي ، تتم إزالة العديد من العلامات كما هو موضح أعلاه. وجدت الدراسات الناشئة أنماطًا للحفظ اللاجيني عبر الأجيال. على سبيل المثال ، الأقمار الصناعية المركزية تقاوم إزالة الميثيل. [23] الآلية المسؤولة عن هذا الحفظ غير معروفة ، على الرغم من أن بعض الأدلة تشير إلى أن مثيلة الهيستونات قد تساهم في ذلك. [23] [24] كما تم تحديد عدم تنظيم توقيت مثيلة المحفز المرتبط بخلل التعبير الجيني في الجنين. [25]

تحرير الاضمحلال

في حين أن معدل الطفرة في جين مؤلف من 100 قاعدة قد يكون 10 7 لكل جيل ، فإن الإيبيجين قد "يتغير" عدة مرات لكل جيل أو قد يكون ثابتًا لعدة أجيال. [26] هذا يثير السؤال: هل التغيرات في ترددات epigene تشكل تطورًا؟ قد تفسر التأثيرات اللاجينية سريعة التحلل على الأنماط الظاهرية (أي التي تدوم أقل من ثلاثة أجيال) بعض الاختلافات المتبقية في الأنماط الظاهرية بعد حساب النمط الجيني والبيئة. ومع ذلك ، فإن التمييز بين هذه الآثار قصيرة المدى وتأثيرات البيئة الأمومية على مرحلة الطفولة المبكرة لا يزال يمثل تحديًا.

الأهمية النسبية للوراثة الجينية والوراثة اللاجينية تخضع للنقاش. [27] [28] على الرغم من نشر مئات الأمثلة على التعديل اللاجيني للأنماط الظاهرية ، [29] [30] تم إجراء القليل من الدراسات خارج بيئة المختبر. [31] لذلك ، لا يمكن استنتاج تفاعلات الجينات والجينات مع البيئة على الرغم من الدور المركزي للبيئة في الانتقاء الطبيعي. إن المنهجيات التجريبية لمعالجة آليات الوراثة اللاجينية حديثة العهد (على سبيل المثال [32]) وستحتاج إلى توضيح صارم قبل أن تكون الدراسات التي تختبر صراحةً الإسهامات النسبية للنمط الجيني والبيئة والنمط اللاجيني ممكنة.

في النباتات تحرير

تم الإبلاغ عن الدراسات المتعلقة بالوراثة اللاجينية عبر الأجيال في النباتات في وقت مبكر من الخمسينيات. [33] أحد أقدم الأمثلة وأفضلها تميزًا هو b1 بارامترات في الذرة. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] يشفر الجين b1 عامل نسخ الحلزون الحلزوني الأساسي الذي يشارك في مسار إنتاج الأنثوسيانين. عندما يتم التعبير عن الجين b1 ، يقوم النبات بتجميع الأنثوسيانين داخل أنسجته ، مما يؤدي إلى اللون الأرجواني لتلك الأنسجة. يتميز أليل B-I (لـ B-Intense) بتعبير عالٍ عن b1 مما يؤدي إلى تصبغ داكن للغمد وأنسجة قشر بينما يحتوي الأليل B '(واضح B-Prime) على تعبير منخفض عن b1 مما يؤدي إلى انخفاض تصبغ تلك الأنسجة. [41] عندما يتم عبور الوالدين متماثلين اللواقح B-I إلى متماثل اللواقح B '، فإن النسل الناتج F1 يظهر جميعًا تصبغًا منخفضًا يرجع إلى إسكات الجين لـ b1. [33] [41] بشكل غير متوقع ، عندما يتم تهجين نباتات F1 ذاتيًا ، فإن الجيل الناتج F2 يظهر جميعًا تصبغًا منخفضًا ومستويات منخفضة من تعبير b1. علاوة على ذلك ، عندما يتم عبور أي نبات F2 (بما في ذلك النباتات المتجانسة وراثيًا لـ B-I) إلى B-I متماثل ، فإن النسل سيعرض جميعًا تصبغًا منخفضًا وتعبيرًا عن b1. [33] [41] نقص الأفراد ذوي الصبغة الداكنة في ذرية F2 هو مثال على الوراثة غير المندلية وقد اقترحت المزيد من الأبحاث أن أليل B-I يتم تحويله إلى B 'عبر آليات التخلق المتوالي. [35] [36] تعتبر الأليلات B 'و B-I من الليلات الظهارية لأنها متطابقة على مستوى تسلسل الحمض النووي ولكنها تختلف في مستوى مثيلة الحمض النووي وإنتاج siRNA والتفاعلات الصبغية داخل النواة. [39] [42] [38] [37] بالإضافة إلى ذلك ، تُظهر النباتات المعيبة في مكونات مسار مثيلة الحمض النووي الريبي الموجه من الحمض النووي الريبي تعبيرًا متزايدًا عن b1 في الأفراد B مشابهًا لتلك الموجودة في BI ، ومع ذلك ، بمجرد استعادة هذه المكونات ، يعود النبات إلى حالة التعبير المنخفض. [40] [43] [44] [45] على الرغم من ملاحظة التحول التلقائي من BI إلى B '، إلا أن الارتداد من B' إلى BI (الأخضر إلى الأرجواني) لم يتم ملاحظته مطلقًا على مدار 50 عامًا وآلاف النباتات في كل من الدفيئة والتجارب الميدانية. [46]

كما تم الإبلاغ عن أمثلة على الوراثة اللاجينية عبر الأجيال المستحثة بيئيًا في النباتات. [47] [48] [49] في إحدى الحالات ، أظهرت نباتات الأرز التي تعرضت لمعالجات محاكاة الجفاف تحملًا متزايدًا للجفاف بعد 11 جيلًا من التعرض والتكاثر عن طريق نزول بذرة واحدة مقارنة بالنباتات غير المعالجة بالجفاف. [47] تم ربط الاختلافات في تحمل الجفاف بالتغيرات الاتجاهية في مستويات مثيلة الحمض النووي في جميع أنحاء الجينوم ، مما يشير إلى أن التغيرات الوراثية الناتجة عن الإجهاد في أنماط مثيلة الحمض النووي قد تكون مهمة في التكيف مع الضغوط المتكررة. [47] في دراسة أخرى ، أظهرت النباتات التي تعرضت لعشبة اليرقة المعتدلة على مدى أجيال متعددة مقاومة متزايدة للحيوانات العاشبة في الأجيال اللاحقة (كما تم قياسها بواسطة الكتلة الجافة لليرقات) مقارنة بالنباتات التي تفتقر إلى ضغط العواشب. [48] ​​استمرت هذه الزيادة في مقاومة الحيوانات العاشبة بعد جيل من النمو دون أي تعرض للحيوانات العاشبة مما يشير إلى أن الاستجابة انتقلت عبر الأجيال. [48] ​​خلص التقرير إلى أن مكونات مسار مثيلة الحمض النووي الريبي الموجه من الحمض النووي الريبي متورطة في زيادة المقاومة عبر الأجيال. [48]

في البشر تحرير

على الرغم من أهمية الوراثة الجينية عند وصف نتائج النمط الظاهري ، إلا أنها لا تفسر تمامًا سبب تشابه الأبناء مع والديهم. بصرف النظر عن الجينات ، فإن النسل يرث ظروفًا بيئية مماثلة أنشأتها الأجيال السابقة. [9] أحد البيئات التي يتشارك فيها ذرية الإنسان عادة لمدة تسعة أشهر هي الرحم. بالنظر إلى مدة مراحل نمو الجنين ، يمكن أن يكون لبيئة رحم الأم تأثيرات طويلة الأمد على صحة النسل. [9] مثال على كيفية تأثير البيئة داخل الرحم على صحة النسل هو شتاء الجوع الهولندي وتأثيره السببي على الأمراض الوراثية الوراثية عبر الأجيال. [9] يشير عدد من الدراسات إلى وجود وراثة جينية عابرة للأجيال في البشر ، [2] والتي تشمل المجاعة الهولندية 1944-1945. خلال شتاء الجوع الهولندي ، كان النسل الذي ولد أثناء المجاعة أصغر من أولئك الذين ولدوا في العام السابق للمجاعة. استمرت آثار هذه المجاعة على التنمية حتى جيلين. علاوة على ذلك ، وجد أن النسل الذي ولد أثناء المجاعة معرضون لخطر متزايد من عدم تحمل الجلوكوز في مرحلة البلوغ. [50] تم العثور على مثيلة الحمض النووي التفاضلي في ذرية الإناث البالغة التي تعرضت للمجاعة في الرحم ، ولكن من غير المعروف ما إذا كانت هذه الاختلافات في مثيلة الحمض النووي قد انتقلت إلى السلالة الجرثومية. [50] يُفترض أن تثبيط الجين PIM3 قد يتسبب في بطء التمثيل الغذائي في الأجيال اللاحقة ، ولكن لم يتم إثبات السببية ، فقط الارتباط. [51] يشار إلى هذه الظاهرة أحيانًا باسم متلازمة الجوع الشتوية الهولندية. علاوة على ذلك ، فإن المعدلات المتزايدة لأمراض التمثيل الغذائي وأمراض القلب والأوعية الدموية وعوامل الخطر المتزايدة الأخرى على صحة الأجيال F1 و F2 خلال شتاء الجوع الهولندي هي ظاهرة معروفة تسمى "البرمجة الجنينية" ، والتي تنتج عن التعرض لعوامل بيئية ضارة في الرحم. [9] افترضت دراسة أخرى أن التغيرات اللاجينية على الكروموسوم Y يمكن أن تفسر الاختلافات في العمر بين الذكور المتحدرين من أسرى الحرب في الحرب الأهلية الأمريكية.

لاحظت دراسة أوفركاليكس أن التأثيرات الخاصة بالجنس تؤدي إلى زيادة مؤشر كتلة الجسم (BMI) عند عمر 9 سنوات عند الأبناء ، وليس البنات ، للآباء الذين بدأوا التدخين مبكرًا. كان الإمداد الغذائي لجد الأب مرتبطًا فقط بمعدلات وفاة الأحفاد وليس حفيداتهم. ارتبط الإمداد الغذائي لأب الجدة فقط بنسبة خطر الوفاة لدى حفيداتها. عندما كان لدى الجدة طعامًا جيدًا ، ارتبط ذلك بمعدل وفيات مضاعف (RR). لوحظ هذا الميراث عبر الأجيال عند التعرض خلال فترة النمو البطيء (SGP). إن SGP هو الوقت الذي يسبق بداية سن البلوغ ، عندما يكون للعوامل البيئية تأثير أكبر على الجسم. تم تعيين SGP للأجداد في هذه الدراسة بين سن 9-12 للأولاد و8-10 سنوات للفتيات. حدث هذا في برنامج المنح الصغيرة لكل من الأجداد ، أو خلال فترة الحمل / حياة رضع الجدات ، ولكن ليس أثناء سن البلوغ لأي من الجدين. ارتبط نقص الإمدادات الغذائية للأب وإمدادات الطعام الجيدة للأم بانخفاض خطر الوفاة بأمراض القلب والأوعية الدموية. [50] [51]

وُجد أن فقدان التعبير الجيني الذي ينتج عنه متلازمة برادر ويلي أو متلازمة أنجلمان ناتج في بعض الحالات عن تغيرات وراثية (أو "epimutations") على كلا الأليلين ، وليس بسبب أي طفرة جينية. في جميع الحالات الإرشادية الـ 19 ، تم تحديد مواقع التقرن التي تسبب هذه المتلازمات ، جنبًا إلى جنب مع البصمة الفسيولوجية وبالتالي إسكات الأليل الآخر ، على كروموسوم له أصل محدد من الوالدين والأجداد. على وجه التحديد ، كان الكروموسوم المشتق من الأب يحمل علامة غير طبيعية للأم في SNURF-SNRPN ، وقد ورثت هذه العلامة غير الطبيعية من جدة الأب. [50]

وبالمثل ، تم العثور على التقرحات على جين MLH1 في شخصين مصابين بنمط ظاهري لسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي ، وبدون أي طفرة MLH1 الصريحة التي تسبب المرض. تم العثور على نفس التقرحات أيضًا على الحيوانات المنوية لأحد الأفراد ، مما يشير إلى إمكانية انتقالها إلى النسل. [50]

بالإضافة إلى التقرحات في جين MLH1 ، فقد تم تحديد أن بعض أنواع السرطان ، مثل سرطان الثدي ، يمكن أن تنشأ خلال مراحل الجنين داخل الرحم. [52] علاوة على ذلك ، فقد وجدت الأدلة التي تم جمعها في دراسات مختلفة باستخدام أنظمة نموذجية (مثل الحيوانات) أن التعرض خلال الأجيال الأبوية يمكن أن يؤدي إلى وراثة متعددة الأجيال وعبر الأجيال لسرطان الثدي. [52] في الآونة الأخيرة ، اكتشفت الدراسات وجود صلة بين تكيف الخلايا الجرثومية الذكرية عن طريق النظام الغذائي للأب قبل الحمل وتنظيم سرطان الثدي في النسل. [52] وبشكل أكثر تحديدًا ، بدأت الدراسات في الكشف عن بيانات جديدة تؤكد العلاقة بين الوراثة اللاجينية عبر الأجيال لسرطان الثدي والمكونات الغذائية السلفية أو العلامات المرتبطة بها ، مثل الوزن عند الولادة. [52] من خلال استخدام أنظمة نموذجية ، مثل الفئران ، أوضحت الدراسات أن تحفيز السمنة عند الأب في وقت الحمل يمكن أن يغير جينًا جينيًا من الخط التناسلي الأبوي. إن خط جرثومة الأب مسؤول عن تنظيم وزن بناتهن عند الولادة وإمكانية إصابة ابنتهن بسرطان الثدي. [53] علاوة على ذلك ، فقد وجد أن التعديلات التي تم إجراؤها على شكل تعبير ميرنا لسلالة الذكور الجرثومية مقترنة بارتفاع وزن الجسم. [53] بالإضافة إلى ذلك ، أدت السمنة عند الأب إلى زيادة النسبة المئوية من ذرية الإناث لتطوير أورام ثديية ناتجة عن مواد مسرطنة ، والتي تنتج عن تغيرات في تعبير mRNA في الثدي. [53]

بصرف النظر عن الآلام المرتبطة بالسرطان المرتبطة بآثار الوراثة اللاجينية عبر الأجيال ، فقد تم مؤخرًا تورط الوراثة اللاجينية عبر الأجيال في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). [54] وجدت الدراسات الحديثة أن الوراثة اللاجينية عبر الأجيال من المحتمل أن تشارك في تطور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات لأن العلاجات الحالية لـ PAH لا تصلح الأنماط الظاهرية غير المنتظمة المرتبطة بهذا المرض. [54] حاولت العلاجات الحالية لـ PAH تصحيح أعراض الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات باستخدام موسعات الأوعية والحماية المضادة للتخثر ، ولكن لم يخفف أي منهما بشكل فعال المضاعفات المتعلقة بالأنماط الظاهرية الضعيفة المرتبطة بـ PAH. [54] عدم قدرة الموسعات الوعائية ومضادات التخثر على تصحيح الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات يشير إلى أن تطور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات يعتمد على متغيرات متعددة ، والتي من المحتمل أن تكون نتيجة الوراثة اللاجينية عبر الأجيال. [54] على وجه التحديد ، يعتقد أن الوراثة اللاجينية عبر الأجيال مرتبطة بالتغيرات المظهرية المرتبطة بإعادة تشكيل الأوعية الدموية. [54] على سبيل المثال ، قد يؤدي نقص الأكسجة أثناء الحمل إلى حدوث تغييرات فوق جينية عبر الأجيال والتي يمكن أن تكون ضارة خلال المراحل المبكرة من نمو الجنين وتزيد من احتمالية الإصابة بـ PAH كشخص بالغ. [54] أخذ التأثيرات المحتملة لعلم التخلق الوراثي عبر الأجيال أثناء نمو الجنين في الاعتبار مشتق من الأصول الجنينية لفرضية مرض البالغين (FOAD) ، والتي ترتبط بمفهوم البرمجة الجنينية. [54] على الرغم من أن حالات نقص الأكسجين يمكن أن تحفز التباين اللاجيني عبر الأجيال المرتبط بـ PAH ، إلا أن هناك أدلة قوية تدعم أن مجموعة متنوعة من عوامل الخطر الأمومية مرتبطة بالتطور النهائي لـ PAH. [54] عوامل الخطر هذه المرتبطة بتأخر ظهور PAH تشمل ضعف المشيمة ، وارتفاع ضغط الدم ، والسمنة ، وتسمم الحمل. [54] عوامل الخطر هذه على الأمهات والضغوط البيئية مقترنة بالتغيرات اللاجينية عبر الأجيال يمكن أن تؤدي إلى إهانة طويلة لمسارات الإشارات المرتبطة بتطور الأوعية الدموية أثناء مراحل الجنين ، وبالتالي زيادة احتمالية الإصابة بـ PAH. [54]

أظهرت إحدى الدراسات أن إساءة معاملة الأطفال ، والتي تُعرَّف على أنها "الاتصال الجنسي ، والاعتداء الجسدي الشديد و / أو الإهمال الشديد" ، تؤدي إلى تعديلات جينية لتعبير مستقبلات الجلوكوكورتيكويد. [55] [56] يلعب التعبير عن مستقبلات الجلوكوكورتيكويد دورًا حيويًا في نشاط الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA). بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت التجارب على الحيوانات أن التغيرات اللاجينية يمكن أن تعتمد على التفاعلات بين الأم والرضيع بعد الولادة. [57] علاوة على ذلك ، وجدت دراسة حديثة تبحث في الارتباطات بين إجهاد الأم أثناء الحمل والمثيلة لدى المراهقين / أمهاتهم أن أطفال النساء اللائي تعرضن للإيذاء أثناء الحمل كانوا أكثر عرضة للإصابة بجينات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الميثيل. [58] وهكذا ، فإن الأطفال الذين يعانون من جينات مستقبلات الجلوكوكورتيكويد الميثيلية يعانون من استجابة متغيرة للإجهاد ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة التعرض للقلق. [58]

وجدت الدراسات الإضافية التي تبحث في تأثيرات مادة diethylstilbestrol (DES) ، وهو أحد عوامل اضطراب الغدد الصماء ، أن أحفاد (الجيل الثالث) من النساء المعرضات لـ DES زادوا بشكل كبير من احتمال إصابة أحفادهم باضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). [59] هذا لأن النساء المعرضات لمضادات الغدد الصماء ، مثل DES ، أثناء الحمل قد تكون مرتبطة بنقص النمو العصبي متعدد الأجيال. [59] علاوة على ذلك ، تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن المواد المسببة لاضطرابات الغدد الصماء لها تأثير عميق على خلايا السلالة الجرثومية والنمو العصبي. [59] يُفترض أن سبب التأثير متعدد الأجيال لـ DES هو نتيجة العمليات البيولوجية المرتبطة بإعادة البرمجة اللاجينية للخط الجرثومي ، على الرغم من أن هذا لم يتحدد بعد. [59]

قد تؤثر الوراثة اللاجينية على الملاءمة فقط إذا كانت تغير سمة تحت الانتقاء بشكل متوقع. تم إرسال الدليل على أن المحفزات البيئية هي عوامل مهمة في تغيير epigenes. ومن المفارقات أن التطور الدارويني قد يعمل على هذه الخصائص المكتسبة من قبل لاماركيين الجدد بالإضافة إلى الآليات الخلوية التي تنتجها (مثل جينات ميثيل ترانسفيراز). قد يمنح الوراثة اللاجينية فائدة ملائمة للكائنات الحية التي تتعامل مع التغيرات البيئية في نطاقات زمنية متوسطة. [60] من المحتمل أن تشتمل تغييرات الدورة القصيرة على عمليات تنظيمية مشفرة بالحمض النووي ، حيث أن احتمالية احتياج النسل إلى الاستجابة للتغيرات عدة مرات خلال حياتهم عالية. من ناحية أخرى ، سيعمل الانتقاء الطبيعي على السكان الذين يعانون من تغيرات في التغيرات البيئية الأطول دورة. في هذه الحالات ، إذا كان التهيئة اللاجينية للجيل التالي ضارًا بالصلاحية خلال معظم الفترة (مثل المعلومات الخاطئة عن البيئة) ، فستفقد هذه الأنماط الجينية والأنماط اللاجينية. بالنسبة للدورات الزمنية المتوسطة ، يكون احتمال مواجهة النسل لبيئة مماثلة مرتفعًا بدرجة كافية دون ضغط انتقائي كبير على الأفراد الذين يفتقرون إلى بنية وراثية قادرة على الاستجابة للبيئة. بطبيعة الحال ، ستعتمد الأطوال المطلقة للدورات البيئية القصيرة والمتوسطة والطويلة على السمة وطول الذاكرة اللاجينية ووقت تكوين الكائن الحي. يركز الكثير من تفسير تأثيرات اللياقة اللاجينية على الفرضية القائلة بأن الإيبيجين هي مساهمات مهمة في الأنماط الظاهرية ، والتي لا يزال يتعين حلها.

تحرير الآثار الضارة

قد تكون العلامات فوق الجينية الموروثة مهمة لتنظيم المكونات المهمة للياقة. في النباتات ، على سبيل المثال ، Lcyc الجين فيها ليناريا فولغاريس يتحكم في تناظر الزهرة. وصف لينيوس لأول مرة الطفرات المتماثلة شعاعيًا ، والتي تنشأ عندما Lcyc ميثليته بشكل كبير. [61] نظرًا لأهمية الشكل الزهري للملقحات ، [62] مثيلة Lcyc المتجانسات (على سبيل المثال سيكلويدا) قد يكون لها آثار ضارة على لياقة النبات. أظهرت العديد من الدراسات في الحيوانات أن العلامات اللاجينية الموروثة يمكن أن تزيد من القابلية للإصابة بالأمراض. يُقترح أيضًا أن التأثيرات الوراثية فوق الجينية عبر الأجيال تساهم في المرض ، وخاصة السرطان ، لدى البشر. ثبت أن أنماط مثيلة الورم في محفزات الجينات ترتبط ارتباطًا إيجابيًا بالتاريخ العائلي للسرطان. [63] علاوة على ذلك ، مثيلة MSH2 يرتبط الجين بسرطانات القولون والمستقيم وبطانة الرحم المبكرة. [64]

التأثيرات التكيفية المفترضة تحرير

البذور منزوعة الميثيل تجريبيا للكائن الحي النموذجي نبات الأرابيدوبسيس thaliana لديهم معدل وفيات أعلى بشكل ملحوظ ، وتوقف في النمو ، وتأخر الإزهار ، وثمار أقل ، [65] مما يشير إلى أن الإيبيجين قد يزيد من اللياقة. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن الاستجابات اللاجينية الناتجة عن البيئة للتوتر وراثية ومرتبطة بشكل إيجابي باللياقة البدنية. [66] في الحيوانات ، يغير التعشيش الجماعي سلوك الفئران ويزيد من أنظمة رعاية الوالدين [67] والقدرات الاجتماعية [68] التي يُفترض أنها تزيد من بقاء الأبناء على قيد الحياة والوصول إلى الموارد (مثل الطعام والأصحاب) ، على التوالي.

تم توثيق التأثيرات اللاجينية الموروثة على الأنماط الظاهرية جيدًا في البكتيريا ، والطلائعيات ، والفطريات ، والنباتات ، والديدان الخيطية ، وذباب الفاكهة. [29] [9] على الرغم من عدم إجراء دراسة منهجية للوراثة اللاجينية (تركز معظمها على الكائنات الحية النموذجية) ، إلا أن هناك دليلًا أوليًا على أن هذا النمط من الوراثة أكثر أهمية في النباتات منه في الحيوانات. [29] من المرجح أن يمنع التمايز المبكر للخطوط الجرثومية للحيوان العلامات اللاجينية التي تحدث لاحقًا في التطور ، بينما في النباتات والفطريات ، يمكن دمج الخلايا الجسدية في خط الجراثيم. [69] [70]

يُعتقد أن الوراثة اللاجينية عبر الأجيال يمكن أن تمكن مجموعات سكانية معينة من التكيف بسهولة مع البيئات المتغيرة. [9] على الرغم من وجود حالات موثقة جيدًا للوراثة اللاجينية عبر الأجيال في مجموعات سكانية معينة ، إلا أن هناك تساؤلات حول ما إذا كان هذا الشكل نفسه من القدرة على التكيف ينطبق على الثدييات. [9] وبشكل أكثر تحديدًا ، يتم التساؤل عما إذا كان ينطبق على البشر. [9] في الآونة الأخيرة ، وجدت معظم النماذج التجريبية التي تستخدم الفئران والملاحظات المحدودة في البشر صفات موروثة جينيًا تضر بصحة كلا الكائنين. [9] وتتراوح هذه السمات الضارة من زيادة خطر الإصابة بالأمراض ، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية ، إلى الوفاة المبكرة. [9] ومع ذلك ، قد يعتمد هذا على فرضية تحيز الإبلاغ المحدود لأنه من الأسهل اكتشاف التأثيرات التجريبية السلبية ، مقابل التأثيرات التجريبية الإيجابية. [9] علاوة على ذلك ، قد تكون إعادة البرمجة اللاجينية الضرورية للنجاح التطوري للخطوط الجرثومية والمراحل الأولية للتكون الجنيني في الثدييات هي السبب المحتمل الذي يحد من وراثة علامات الكروماتين عبر الأجيال في الثدييات. [9]

قد تساهم أنماط تاريخ الحياة أيضًا في حدوث الوراثة اللاجينية. قد تستفيد الكائنات الحية ذات القدرة المنخفضة على التشتت وذات السلوك البسيط أكثر من نقل المعلومات إلى نسلها عبر المسارات اللاجينية. قد تظهر أيضًا الأنماط الجغرافية ، حيث قد تستضيف البيئات شديدة التباين والمحافظة عليها عددًا أقل من الأنواع ذات الوراثة اللاجينية المهمة.

لقد أدرك البشر منذ فترة طويلة أن سمات الوالدين غالبًا ما تُرى في النسل. أدت هذه البصيرة إلى التطبيق العملي للتربية الانتقائية للنباتات والحيوانات ، لكنها لم تعالج السؤال المركزي للوراثة: كيف يتم حفظ هذه السمات بين الأجيال ، وما الذي يسبب التباين؟ تم شغل العديد من المناصب في تاريخ الفكر التطوري.

المزج مقابل تحرير وراثة الجسيمات

Addressing these related questions, scientists during the time of the Enlightenment largely argued for the blending hypothesis, in which parental traits were homogenized in the offspring much like buckets of different colored paint being mixed together. [71] Critics of Charles Darwin's حول أصل الأنواع, pointed out that under this scheme of inheritance, variation would quickly be swamped by the majority phenotype. [72] In the paint bucket analogy, this would be seen by mixing two colors together and then mixing the resulting color with only one of the parent colors 20 times the rare variant color would quickly fade.

Unknown to most of the European scientific community, the monk Gregor Mendel had resolved the question of how traits are conserved between generations through breeding experiments with pea plants. [73] Charles Darwin thus did not know of Mendel's proposed "particulate inheritance" in which traits were not blended but passed to offspring in discrete units that we now call genes. Darwin came to reject the blending hypothesis even though his ideas and Mendel's were not unified until the 1930s, a period referred to as the modern synthesis.

Inheritance of innate vs. acquired characteristics Edit

In his 1809 book, Philosophie Zoologique, [74] Jean-Baptiste Lamarck recognized that each species experiences a unique set of challenges due to its form and environment. Thus, he proposed that the characters used most often would accumulate a "nervous fluid." Such acquired accumulations would then be transmitted to the individual's offspring. In modern terms, a nervous fluid transmitted to offspring would be a form of epigenetic inheritance.

Lamarckism, as this body of thought became known, was the standard explanation for change in species over time when Charles Darwin and Alfred Russel Wallace co-proposed a theory of evolution by natural selection in 1859. Responding to Darwin and Wallace's theory, a revised neo-Lamarckism attracted a small following of biologists, [75] though the Lamarckian zeal was quenched in large part due to Weismann's [76] famous experiment in which he cut off the tails of mice over several successive generations without having any effect on tail length. Thus the emergent consensus that acquired characteristics could not be inherited became canon. [2]

Revision of evolutionary theory Edit

Non-genetic variation and inheritance, however, proved to be quite common. Concurrent with the 20th-century development of the modern evolutionary synthesis (unifying Mendelian genetics and natural selection), C. H. Waddington (1905-1975) was working to unify developmental biology and genetics. In so doing, he adopted the word "epigenetic" [77] to represent the ordered differentiation of embryonic cells into functionally distinct cell types despite having identical primary structure of their DNA. [78] Researchers discussed Waddington's epigenetics sporadically - it became more of a catch-all for puzzling non-genetic heritable characters rather than a concept advancing the body of inquiry. [79] [80] Consequently, the definition of Waddington's word has itself evolved, broadening beyond the subset of developmentally signaled, inherited cell specialization.

Some scientists have questioned whether epigenetic inheritance compromises the foundation of the modern synthesis. Outlining the central dogma of molecular biology, Francis Crick [81] succinctly stated, "DNA is held in a configuration by histone[s] so that it can act as a passive template for the simultaneous synthesis of RNA and protein[s]. لا أحد of the detailed 'information' is in the histone." However, he closes the article stating, "this scheme explains the majority of the present experimental results!" Indeed, the emergence of epigenetic inheritance (in addition to advances in the study of evolutionary-development, phenotypic plasticity, evolvability, and systems biology) has strained the current framework of the modern evolutionary synthesis, and prompted the re-examination of previously dismissed evolutionary mechanisms. [82]

Furthermore, patterns in epigenetic inheritance and the evolutionary implications of the epigenetic codes in living organisms are connected to both Lamarck's and Darwin's theories of evolution. [83] For example, Lamarck postulated that environmental factors were responsible for modifying phenotypes hereditarily, which supports the constructs that exposure to environmental factors during critical stages of development can result in epimutations in germlines, thus augmenting phenotypic variance. [83] In contrast, Darwin’s theory claimed that natural selection strengthened a populations ability to survive and remain reproductively fit by favoring populations that are able to readily adapt. [83] This theory is consistent with intergenerational plasticity and phenotypic variance resulting from heritable adaptivity. [83]

In addition, some epigenetic variability may provide beneficial plasticity, so that certain organisms can adapt to fluctuating environmental conditions. However, the exchange of epigenetic information between generations can result in epigenetic aberrations, which are epigenetic traits that deviate from the norm. Therefore, the offspring of the parental generations may be predisposed to specific diseases and reduced plasticity due to epigenetic aberrations. Though the ability to readily adapt when faced with a new environment may be beneficial to certain populations of species that can quickly reproduce, species with long generational gaps may not benefit from such an ability. If a species with a longer generational gap does not appropriately adapt to the anticipated environment, then the reproductive fitness of the offspring of that species will be diminished.

There has been critical discussion of mainstream evolutionary theory by Edward J Steele, Robyn A Lindley and colleagues, [84] [85] [86] [87] [88] Fred Hoyle and N. Chandra Wickramasinghe, [89] [90] [91] Yongsheng Liu [92] [93] Denis Noble, [94] [95] John Mattick [96] and others that the logical inconsistencies as well as Lamarckian Inheritance effects involving direct DNA modifications, as well as the just described indirect, viz. epigenetic, transmiss'ions, challenge conventional thinking in evolutionary biology and adjacent fields.


Explaining the missing heritability of psychiatric disorders

Evidence from family, twin and adoption studies indicates that psychiatric disorders are substantially heritable. Heritability is usually expressed as the proportion of trait variance attributable to additive genetic factors (narrow sense heritability: h 2 ). The h 2 estimates for schizophrenia, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder and bipolar disorder are all >0.66, and are substantial for a range of other psychiatric conditions 1 .

This evidence has motivated the application of increasingly sophisticated genomic approaches, including genome-wide association studies (GWAS) and next generation sequencing, that have identified a large number of genetic risk factors across a range of psychiatric conditions 2 . These studies revealed that psychiatric disorders are highly polygenic, with the major component of the heritability captured so far coming from common alleles (population frequency >0.01) detected in GWAS.

While this is extremely encouraging, and has set up an empirical platform upon which future progress towards precision psychiatry can be built 2 , estimates of h 2 accounted for by the genetic variants identified in GWAS have always been substantially lower than the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies. This shortfall is not a peculiarity of psychiatric disorders it is also seen in many polygenic diseases and traits, and has been termed the “missing heritability”.

Three main explanations for this missing heritability have been proposed 3, 4 . First, it is possible that the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies were inflated due to confounding factors such as shared environment. Second, estimates of h 2 from genomic studies may be deflated as they do not account for non-additive genetic effects such as dominance and gene-gene interactions. Finally, it may be the case that many risk alleles have simply not been identified by GWAS, either because their effects are too small or because they are too uncommon.

While all of these hypotheses remain plausible, the last one has received support from recent studies of polygenic traits and diseases, suggesting that many causal variants remain unidentified. In order to understand this, a brief explanation of GWAS is required. These studies involve genotyping single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are common in the population (typically 500,000 - 1 million SNPs with a population frequency >5%). Because common SNPs tend to be correlated with their neighbours – a phenomenon known as linkage disequilibrium (LD) – the genotypes of additional SNPs can be inferred through a statistical process known as “imputation”. This greatly increases the number of SNPs available to GWAS (typically >10 million SNPs with a population frequency >1%). When researchers seek associations in GWAS, they need to correct for the large number of statistical tests by taking a stringent threshold for statistical significance (known as genome-wide significance). This greatly reduces the occurrence of false positives, but at the expense of causing many real associations to be missed.

Early studies that revealed the missing heritability focused only on SNPs that met genome-wide significance. Subsequent studies have shown that more accurate and larger estimates of h 2 can be obtained by considering all available SNPs together, including imputed as well as directly genotyped SNPs, and by using data from reference samples that have undergone whole-genome sequencing (WGS) to allow better imputation of rare variants.

When these approaches are implemented, the proportion of h 2 that is captured increases to around one- to two-thirds of that expected in polygenic traits and diseases 4 , with h 2 estimates for schizophrenia, bipolar disorder and autism being 0.23, 0.25 and 0.17, respectively 5 . This indicates that a proportion of the missing heritability was carried by SNPs that currently lie below the genome-wide significance threshold and also those that were insufficiently correlated with common SNPs to allow accurate imputation. It is, therefore, anticipated that the increased power of GWAS obtained from a substantial increase in both the number of common SNPs and the sample size will result in many more risk variants of small effect meeting genome-wide significance, as well as improving estimates of heritability 4 .

However, the ability of common SNPs used in GWAS to capture the effects of variants with which they are in low LD is limited. The application of exome sequencing and WGS to complex disease cohorts has confirmed the presence in the human genome of a large number of rare genetic variants (defined as having a population frequency <1%). Importantly, these are not well correlated through LD with common SNPs and are therefore not accurately imputed in GWAS.

Recent work applying WGS to a large population cohort 6 has shown that estimates of heritability made using rare as well as common variants are much closer to those predicted from family studies for both height and body mass index, with much of the increase coming from SNPs that could not be accurately imputed from GWAS.

It is well recognized that, when compared to height and body mass index, many psychiatric disorders are under greater negative selection, and this is expected to result in a greater contribution from rare risk alleles. It is, therefore, plausible that rare genetic variants could be particularly relevant to psychiatric disorders, meaning that future WGS studies in large samples could prove to be particularly fruitful.

The prospect of large scale WGS studies in psychiatry is certainly exciting and will likely reveal much about genetic architecture and biology, as well as delivering better predictive tools. Short-read sequencing (SRS), based on compiling reads from <150bp segments, is currently the most widely used approach to WGS, because of its low cost and high throughput. It is particularly powerful in identifying rare single nucleotide variants and small insertion/deletions 7 . Robust approaches have been recently introduced to detect structural variants such as duplications, deletions, inversions, and other changes involving larger DNA segments (generally greater than 50-100 bases long) that are likely to be relevant to psychiatric disorders 8 .

While SRS will undoubtedly be increasingly and fruitfully applied in psychiatric genomics in the coming years, it has limitations imposed by the fact that it works by stitching together short reads في السيليكو. This means that there are regions of the genome which are difficult or impossible to read, such as those containing large structural variants, repetitive sequences, extreme guanine-cytosine content, or sequences with multiple homologous elements within the genome. This is sometimes known as the “dark genome”.

There are now a number of long-read sequencing (LRS) platforms that allow the analysis of segments of the human genome up to 200kb, and these are capable of shining a light into the dark genome. Emerging studies using LRS are identifying larger, more harmful structural variants and long repetitive elements 7, 9 , both of which are candidates for involvement in psychiatric disorders.

Psychiatric genomics is a work in progress. GWAS have been hugely successful in identifying the role of multiple common variants, but recent work on missing heritability suggests a need to focus now on rare variants, and in the next few years we can expect studies based upon both SRS and LRS technologies to do this.

Fully characterizing the genetic architecture of psychiatric disorders is likely to improve polygenic risk prediction for both screening and stratification, allow a better understanding of the underlying biological mechanisms of disease, and broaden the landscape of pharmaceutical targets 2 .


شكر وتقدير

We are grateful for discussions with M. Blows, G. Broggini, L. Harshman, V. Kellermann, C. Sgrò, J. Van Buskirk and B. van Heerwaarden during the preparation of this Review. We would also like to thank three anonymous reviewers for comments on the manuscript. This work was undertaken while A.A.H. held a Federation Fellowship from the Australian Research Council. The work was supported by the Swiss National Science Foundation (Grant 3100A0-116270 to Y.W.), and a Commonwealth Environment Research Facilities Significant Project Grant.


Sexual selection reduces genetic variation

One of the main driving forces of genetic variation and thus evolution are the genetic mutations that arise in a population. Beneficial mutations will generally be selected for by the environment (natural selection) or via the opposite sex (sexual selection) and ultimately be passed on to future generations. However, in abundant populations such as the fruit fly ذبابة الفاكهة, countless mutations arise, that rarely manifest in future generations. This is mostly because mutations are more often deleterious to a species than beneficial. The question as to why genetic variation remains relatively stable in populations and how such deleterious mutations are eliminated, is currently being explored by Dr Katrina McGuigan, from Biological sciences at the University of Queensland.

The theory of evolution, combining selection, mutation and heritability is fairly well established, yet many questions regarding the finer details of the interactions concerning these three ingredients of evolution remain a mystery. Genetic mutations arise in individuals spontaneously and plentifully through errors in DNA replication or environmental degradation. Mutations successfully inherited are determined by sexual selection and natural selection that ultimately contribute to genetic variance within a species. Although sexually ‘fit’ individuals are likely to be chosen by the opposite sex and hence pass on those sexually beneficial mutations, these sexually beneficial genes are not necessarily beneficial to survival.

Genetic traits such as body size and wing size are often studied in the fruit fly, Drosophila: they are observable traits, are known to be involved in sexual selection and have been genetically isolated by DNA sequencing. According to female fruit flies, when deciding on which male to mate with, females tend to prefer males with larger body and wing size. If this is the case, we might expect to see populations of ذبابة الفاكهة eventually increasing in overall size. However, this has not occurred evidenced by generations of ذبابة الفاكهة whose size has remained stable over time. So why are fruit fly’s not displaying an increase in genetic variation in these sexually selected traits?

Natural vs. sexual selection

The research team bred lines of fruit flies, manipulating the affects of both natural and sexual selection observing genetic variance over 23 generations. In order to monitor the accumulation of deleterious mutations, the first group of flies was reared with both relaxed sexual and natural selection (no selection pressures) while the second group had relaxed natural selection but active sexual selection. Providing only sexual selection in the second group, the researchers were able to identify the effects that sexual selection has on genetic variation (sexual and non-sexual traits) in the population. The results showed that genetic variance and thus deleterious mutations, gradually and steadily increased in the first group by more than 1%. While the second group with allowable sexual selection showed dramatic increases and dramatic decreases of genetic variance over the 23 generations, by the 23 rd generation the overall genetic variance had increased by less than 0.5%. Although evolution relies heavily on beneficial mutations, the majority of mutations are deleterious and it seems that sexual selection is a key player in keeping mutations and thus, genetic variance minimal. So the idea being established here is that increasing body size of males, although sexually selected for, is not manifesting in the population so long as natural selection is occurring. The choice of larger size due to sexual selection is traded-off with smaller size due to natural selection. Overall, the results elucidate the multifaceted nature of evolution, particularly under varying selective environments.


5. الاستنتاجات

Adaptive evolution over short timescales is well-documented in invasive species (Prentis et al., 2008 ), specifically also for common ragweed (van Boheemen et al., 2019 Chun et al., 2011 Gallien et al., 2016 McGoey et al., 2020 ). Our approach combining comparisons between generations (allochronic) and between treatments (synchronic) in an experimental evolutionary field study provided a powerful test for rapid genetic responses to selection. We show that invasive ragweed populations may rapidly evolve towards larger biomass accumulation under conditions of climate warming, and that such changes can take place within a single generation. Our results also indicate that this was mainly a consequence of differential mortality, growth or reproduction among the initially sown genotypes. Short-term evolutionary responses to climate change may aggravate the impact of some plant invaders in the future and should be considered when making predictions about future distributions and impact of plant invaders.


Getting Complex Without Getting Random

Lenski’s results have inspired other scientists to set up more complex experiments. Michael Doebeli, a mathematical biologist at the University of British Columbia, wondered how بكتريا قولونية would evolve if it had two kinds of food instead of just one. In the mid-2000s, he ran an experiment in which he provided glucose — the sole staple of Lenski’s experiment — and another compound بكتريا قولونية can grow on, known as acetate.

Doebeli chose the two compounds because he knew that بكتريا قولونية treats them very differently. When given a choice between the two, it will devour all the glucose before switching on the molecular machinery for feeding on acetate. That’s because glucose is a better source of energy. Feeding on acetate, by contrast, بكتريا قولونية can only grow slowly.

Something remarkable happened in Doebeli’s experiment — and it happened over and over again. The bacteria split into two kinds, each specialized for a different way of feeding. One population became better adapted to growing on glucose. These glucose-specialists fed on the sugar until it ran out and then slowly switched over to feeding on acetate. The other population became acetate-specialists they evolved to switch over to feeding on acetate even before the glucose supply ran out and could grow fairly quickly on acetate.

When two different kinds of organisms are competing for the same food, it’s common for one to outcompete the other. But in Doebeli’s experiment, the two kinds of bacteria developed a stable coexistence. That’s because both strategies, while good, are not perfect. The glucose-specialists start out growing quickly, but once the glucose runs out, they slow down drastically. The acetate-specialists, on the other hand, don’t get as much benefit from the glucose. But they’re able to grow faster than their rivals once the glucose runs out.

Doebeli’s bacteria echoed the evolution of lizards in the Caribbean. Each time the lizards arrived on an island, they diversified into many of the same forms, each with its own set of adaptations. Doebeli’s bacteria diversified as well — and did so in flask after flask.

To get a deeper understanding of this predictable evolution, Doebeli and his postdoctoral researcher, Matthew Herron, sequenced the genomes of some of the bacteria from these experiments. In three separate populations they discovered that the bacteria had evolved in remarkable parallel. In every case, many of the same genes had mutated.

Although Doebeli’s experiments are more complex than Lenski’s, they’re still simple compared with what بكتريا قولونية encounters in real life. بكتريا قولونية is a resident of the gut, where it feeds on dozens of compounds, where it coexists with hundreds of other species, where it must survive changing levels of oxygen and pH, and where it must negotiate an uneasy truce with our immune system. Even if E. coli’s evolution might be predictable in a flask of glucose and acetate, it would be difficult to predict how the bacteria would evolve in the jungle of our digestive system.

And yet scientists have been surprised to find that bacteria evolve predictably inside a host. Isabel Gordo, a microbiologist at the Gulbenkian Institute of Science in Portugal, and her colleagues designed a clever experiment that enabled them to track bacteria inside a mouse. Mice were inoculated with a genetically identical population of بكتريا قولونية الحيوانات المستنسخة. Once the bacteria arrived in the mice’s guts, they started to grow, reproduce and evolve. And some of the bacteria were carried out of the mouse’s body with its droppings. The scientists isolated the experimental بكتريا قولونية from the droppings. By examining the bacteria’s DNA, the scientists could track their evolution from one day to the next.

The scientists found that it took only days for the bacteria to start evolving. Different lineages of بكتريا قولونية picked up new mutations that made them reproduce faster than their ancestors. And again and again, they evolved many of the same traits. For example, the original بكتريا قولونية couldn’t grow if it was exposed to a molecule called galactitol, which mammals make as they break down sugar. However, Gordo’s team found that as E. coli adapted to life inside a mouse, it always evolved the ability to withstand galactitol. The bacteria treated a living host like one of Lenski’s flasks — or an island in the Caribbean.


الاستنتاجات

Public-sector plant breeding programs serving farmers in the developing world can deliver much higher rates of genetic gain if breeding programs are optimized to select for quantitative traits. Traditional pedigree breeding methods based on visual selection do not work well after plant type is fixed, and therefore, breeding pipelines serving smallholder farmers in the developing world must be modernized to optimize the key components of the breeder’s equation. Accuracy of selection for yield and other quantitative traits must be increased by testing more selection candidates in multi-location trials earlier in the breeding process, using experimental designs that effectively control field noise at low levels of within trial replication (e.g., p-rep designs). Selection intensity can be increased by replacing slow and ineffective pedigree selection, which requires visual selection of widely spaced plants in each inbreeding generation and is therefore extremely expensive in terms of time and labor, with single seed descent and bulk generation advancement techniques that rapidly move lines to fixation without selection, relying on MAS and a single visual selection step to ensure that only lines with appropriate plant type, phenology, and high-value haplotypes for disease resistance, stress tolerance, and quality are advanced to expensive multi-location trials. It should be noted, however, that returns on investment in both accuracy and selection intensity offer expensive pathways to increased genetic gain investments in accuracy through increased replication rapidly run into diminishing returns once heritability exceeds 0.5 or so, and the relationship between genetic gain and selection intensity (i.e., population size) is roughly logarithmic rather than linear, meaning that a tenfold increase in program size is needed to double genetic gain. Modestly scaled breeding programs can achieve good genetic gains with stage one yield trials consisting of four or five well-managed p-rep trials conducted at locations representative of the TPE, with roughly 200 entries already fixed for phenology, plant type, and must-have qualitative traits, applying a selection intensity of 5% to maintain an effective population size of at least 10 per cycle.

The most underutilized pathway to increased genetic gains is likely reduced cycle time. Breeding cycles can be accelerated by immediately advancing parents selected from stage one testing for use as parents of the next cycle additional years of testing are unlikely to increase accuracy of breeding value estimation enough to compensate for slower breeding cycles (of course, additional testing is needed before commercialization). Much greater reductions in cycle time can be achieved by selecting parents on the basis of breeding value before they are inbred to near fixation, an approach whose efficacy was confirmed in a large number of recurrent selection experiments in maize, small grains, and legume crops in the 1960s through the 1990s. Classic, closed recurrent selection breeding plans can be made much more effective by integrating genomic selection. Accelerating the breeding cycle in such schemes can deliver genetic gains equivalent to those delivered in much larger and more expensive breeding programs that cycle more slowly and apply higher selection intensity each cycle. The greatest reductions in cycle time are achievable with pure genomic selection breeding plans (e.g., Gaynor et al. 2016), in which no inbreeding or phenotyping is conducted between cycles of recombination however, such plans require extremely large and expensively produced training populations to deliver selection accuracy, and are unlikely to be feasible in many crop species for some years.

The changes outlined in this discussion will require some initial investment on the part of most breeding programs, but will result in greater genetic gains per dollar of operating budget. More importantly than additional investment, the modernization of public breeding programs will require strong support and guidance from research managers. Research managers in the CGIAR and national breeding programs must clearly convey to breeding teams that they will be supported in and held accountable for the delivery of genetic gains in product profiles valued by farmers, processors, and consumers. External evaluation and consultancy will often be needed to help programs design and implement these changes, as programs rarely have all the necessary skills in-house.

A critical change that must be supported by research managers is shifting away from performance evaluation systems that emphasize the number of journal articles published or varieties released and toward the contribution of team members to the overall objective of generating genetic gain in the product profile. This will require understanding how individual team members contribute to the overall process and designing performance metrics accordingly.

Taken together, the improvements in product focus, selection accuracy, selection intensity, and cycle length, driven by the effective application of new genotyping, phenotyping, and decision support technologies, have the potential to raise the current rate of genetic gain in the staple food crops produced by farmers in the developing world from a current rate that is likely well under 1% annually (and in many instances not significantly different than zero) to at least 2%. In the process, farmers will be better protected against a rapidly changing climate and better able to adapt to rapidly commercializing production systems.

Authors contribution statement

JNC and RUJ conceived and drafted the outline and ideas for the review and provided extensive editing and revision. PSB provided additional formatting and editing support. JNC, RUJ, PSB, JDA, JR, GA, TH, MQ, and EH each contributed the primary content for one or more sections. GA provided additional support for editing.


شاهد الفيديو: تأخير الميراث. برنامج كيف مالك 21 (كانون الثاني 2022).