معلومة

الأحماض الأمينية في الخلايا السرطانية البشرية تعرض الدكستروروتيشن؟

الأحماض الأمينية في الخلايا السرطانية البشرية تعرض الدكستروروتيشن؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أود أن أعرف ما إذا كانت الأحماض الأمينية في الخلايا السرطانية البشرية هي أحماض أمينية مقلقة أو طاردة. أعني الغالبية منهم. يفضحون levorotation مثل الأحماض الأمينية في الخلايا الطبيعية أم أنها مختلفة؟

أعني عموما. ربما تختلف بعض أنواع السرطان بشكل كبير عن الأنواع الأخرى.

سأحاول أن أجعل السؤال أكثر تعلقًا بالموضوع: الأحماض الأمينية في الخلايا السرطانية هي أيضًا مفعمة بالحيوية ، تمامًا مثل الأحماض الأمينية في الخلايا الطبيعية؟

يقول هذا الكتاب: كسر قانون السرطان: نهج ثوري لعكس مسار السرطان "نحن نعلم أن الخلايا السرطانية تنمو في حالة التكاثر" - لذلك أتساءل من أين يعرف المؤلف (المؤلفون) ذلك. يجب أن يتحدثوا عن الأحماض الأمينية داخل الخلايا السرطانية ، عندما يقولون "الخلايا السرطانية"


ألقيت نظرة لمدة 30 ثانية على الكتاب الذي ذكرته. اختلق المؤلفون هذا للتو ، تمامًا مثل 95٪ من الكتاب.

المؤلفون ليسوا مخطئين ، لم يرغبوا في كتابة شيء مفيد وارتكبوا خطأ ، إنهم مجرد هراء: إنهم يختلقون الأشياء ، ويجعلونها تبدو علمية إلى حد ما ويحاولون بيع الكثير من الكتب.

إذا كنت تريد معرفة المزيد عن شيء ما ، فعادة ما تكون ويكيبيديا مكانًا جيدًا للبدء ، وإذا لم تكن متأكدًا من كيفية التمييز بين العلم والعلوم الزائفة ، فقد يكون من الجيد أن تقرأ قليلاً عن التعرف على العلوم الزائفة.

الآن للإجابة على سؤالك: الخلايا السرطانية هي نفسها الخلايا الطبيعية تقريبًا ، وتحتوي في الغالب على أحماض أمينية طاردة. الفرق الرئيسي بين الخلية السرطانية والخلية الطبيعية هو أن الخلية السرطانية بها طفرة واحدة أو أكثر تؤدي إلى انقسامها أكثر بكثير من الخلايا الطبيعية. يتشابه الحمض النووي والبروتينات والجزيئات الصغيرة في الخلايا في الغالب كما هو الحال في الخلايا الطبيعية ، وهذا هو السبب في صعوبة قتل الخلايا السرطانية على وجه التحديد.


الأحماض الأمينية في الخلايا السرطانية البشرية تعرض الدكستروروتيشن؟ - مادة الاحياء

يزداد الطلب على الخلايا السرطانية من الجلوكوز والأحماض الأمينية لدعم نموها السريع ، كما أنها تظهر تغيرات في المسارات الكيميائية الحيوية التي تستقلب هذه العناصر الغذائية. يعد النقل عبر غشاء البلازما ضروريًا لتغذية الجلوكوز والأحماض الأمينية في مسارات التمثيل الغذائي الانتقائية لخلايا الورم. يحدث نقل الأحماض الأمينية عبر الأغشية البيولوجية عبر العديد من ناقلات الخلايا السرطانية يجب أن تنظم واحدًا أو أكثر من هذه الناقلات لتلبية الطلب المتزايد على الأحماض الأمينية. من بين ناقلات الأحماض الأمينية ، يتميز SLC6A14 بميزات وظيفية محددة مناسبة بشكل فريد للاحتياجات البيولوجية للخلايا السرطانية. يتم تنظيم هذا الناقل بالفعل في الأورام ذات الأصل الظهاري ، بما في ذلك سرطان القولون وسرطان عنق الرحم وسرطان الثدي وسرطان البنكرياس. نظرًا لأن الخلايا الطبيعية تعبر عن هذا الناقل فقط عند مستويات منخفضة ، فإن الحصار المفروض على هذا الناقل يجب أن يؤدي إلى تجويع الأحماض الأمينية بشكل انتقائي في الخلايا السرطانية ، وبالتالي يكون لها تأثير ضئيل على الخلايا الطبيعية. يقدم هذا استراتيجية جديدة ، ولكن منطقية ، لعلاج السرطانات المرتبطة بضبط SLC6A14. بالإضافة إلى ذلك ، تم التعرف على مجموعة متنوعة من العقاقير الأولية القائمة على الأحماض الأمينية كركائز بواسطة SLC6A14 ، مما يزيد من احتمال وصول الأدوية المضادة للسرطان إلى الخلايا السرطانية بشكل انتقائي عبر هذا الناقل في شكل عقاقير أولية للأحماض الأمينية. تسمح هذه الاستراتيجية بتعريض الخلايا السرطانية الإيجابية لـ SLC6A14 للعلاج الكيميائي بأقل قدر من التأثيرات غير المستهدفة. في الختام ، يحمل ناقل الأحماض الأمينية SLC6A14 إمكانات كبيرة ليس فقط كهدف دوائي مباشر لعلاج السرطان ولكن أيضًا للتوصيل الانتقائي للخلايا السرطانية للأدوية المضادة للسرطان.


السمة المشتركة للخلايا السرطانية التي تجعلها تظهر مكتظة قد تكون أيضًا كعب أخيل

في دراسة باستخدام خلايا الخميرة وبيانات من خطوط الخلايا السرطانية ، أفاد علماء جامعة جونز هوبكنز أنهم وجدوا نقطة ضعف محتملة بين الخلايا السرطانية التي تحتوي على مجموعات إضافية من الكروموسومات ، وهي الهياكل التي تحمل المواد الجينية. يقولون إن الضعف متجذر في سمة مشتركة بين الخلايا السرطانية - تركيزات البروتين العالية داخل الخلايا - التي تجعلها تبدو منتفخة ومكتظة ، ويمكن استخدامها كأهداف جديدة محتملة لعلاجات السرطان.

"يفكر العلماء الآن أكثر في استهداف الخصائص الفيزيائية الحيوية للخلايا السرطانية لجعلها تدمر نفسها بنفسها" ، حسب قول رونج لي ، دكتوراه ، أستاذ متميز في بيولوجيا الخلية والأورام في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز والكيميائية والهندسة الجزيئية الحيوية في كلية جونز هوبكنز وايتنج للهندسة.

نُشر تقرير عن البحث ، بقيادة لي ، في عدد 6 يونيو من طبيعة سجية .

ركزت التجارب الجديدة على شذوذ في عدد الكروموسومات يعرف باسم اختلال الصيغة الصبغية. تحتوي الخلايا البشرية الطبيعية ، على سبيل المثال ، على عدد متوازن من الكروموسومات: 46 في المجموع ، أو 23 زوجًا من الكروموسومات المختلفة. تسمى الخلية التي تحتوي على الكروموسومات التي تحتوي على نسخ إضافية أو أقل باسم اختلال الصيغة الصبغية. يقول لي ، "اختلال الصيغة الصبغية هو السمة المميزة الأولى للسرطان" ، وهو موجود في أكثر من 90٪ من أنواع الأورام السرطانية الصلبة.

يقول لي إنه عندما تكتسب الخلايا الصبغيات ، فإنها تحصل أيضًا على مجموعة إضافية من الجينات التي تنتج أكثر من الكمية العادية من البروتين الذي تصنعه الخلية. يمكن أن يمنح هذا الفائض الخلايا قدرات النمو التي لا تمتلكها عادةً ، مما يسمح لها أحيانًا بالنمو الزائد والتطور إلى ورم.

نظرًا لأن الخلايا المختلة الصيغة الصبغية لديها إنتاج غير متوازن للبروتين ، فإنها تحتوي على عدد كبير جدًا من البروتينات الحرة العائمة غير المنتظمة في معقد. هذا يزيد من التركيز داخل الخلية مقارنة بالخارج. للتعويض عن التركيز المتزايد ، تقوم الخلايا بسحب الماء ، وهي ظاهرة تؤدي إلى إجهاد تناضحي ناقص.

يقول لي: "تميل الخلايا غير الصبغية إلى أن تكون أكبر وأكثر انتفاخًا من الخلايا التي تحتوي على عدد متوازن من الكروموسومات".

تقول لي ، وهي عضو في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان ، إنها وفريقها قد شرعوا في معرفة ما إذا كان هناك كعب أخيل مشترك بين الخلايا السرطانية غير الصبغية ، والذي من شأنه أن يجعل هدفًا استراتيجيًا قويًا لعلاج السرطان.

بالنسبة للدراسة ، التي استغرقت ما يقرب من خمس سنوات لإكمالها ، نظرت لي وزملاؤها ، بما في ذلك المؤلف الأول وزميل ما بعد الدكتوراه في جامعة جونز هوبكنز ، هونج جي تساي ، في خلايا الخميرة ، التي تحتوي على 16 كروموسومًا. في البيئات المجهدة ، مثل تلك ذات درجات الحرارة الباردة أو المغذيات غير الكافية ، تتكيف خلايا الخميرة عن طريق تغيير عدد الكروموسومات ، مما يسمح لها بالبقاء على قيد الحياة بشكل أفضل بسبب التغيرات في الكميات النسبية للبروتينات المختلفة.

نظر لي وتساي في مستويات التعبير الجيني لآلاف خلايا الخميرة المختلة الصبغية مقارنة بالخلايا الطبيعية. على وجه التحديد ، بحث العلماء عن تغييرات التعبير الجيني التي تمت مشاركتها بين الخلايا المختلة الصبغية على الرغم من اختلافها في عدد نسخ الكروموسوم. من بين الخلايا المختلة في الصيغة الصبغية ، وجد العلماء أن التعبير الجيني قد تغير في حوالي 4٪ من الجينوم مقارنة بالخلايا الطبيعية.

بعد ذلك ، قارن العلماء التعبير الجيني المرتبط باختلال الصيغة الصبغية بمعلومات من قاعدة بيانات في جامعة ستانفورد تحتوي على تغييرات في التعبير الجيني بين خلايا الخميرة الطبيعية المعرضة لبيئات مرهقة مختلفة. ووجدوا أن كلاً من الخلايا المختلة الصبغية والخلايا الطبيعية تحت ضغط تناضحي ناقص تشترك في خصائص معينة للتعبير الجيني. كما أنها تشترك في مشكلة الانتفاخ ، مما يؤثر على قدرتها على استيعاب البروتينات الموجودة في غشاء الخلية الذي ينظم امتصاص المغذيات.

واصل فريق Li عمله لمعرفة ما إذا كان بإمكانه استغلال ضعف الخلايا المختلة الصيغة الصبغية في التحكم بشكل صحيح في تناول العناصر الغذائية. قاموا بفحص جينوم الخميرة ووجدوا مسارًا جزيئيًا يتضمن بروتينين يسمى ART1 و Rsp5 ينظمان قدرة الخلايا على جذب العناصر الغذائية مثل الجلوكوز والأحماض الأمينية. عندما قام العلماء بتعطيل هذه البروتينات في خلايا الخميرة غير الصبغية ، كانوا يفتقرون إلى مستويات المغذيات المناسبة داخل الخلايا وكانوا أقل قدرة على النمو.

يتضمن المعادل البشري للمسار الجزيئي بروتينات تسمى الإيقاف و Nedd4.

يقول لي: "من الممكن أن نتمكن من العثور على علاج يستهدف هذا المسار أو مسارًا آخر يستغل نقاط الضعف الشائعة في الخلايا السرطانية غير الصبغية".

تم تمويل البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة (R35-GM118172 و R01-HG006677 و R01-GM114675 و U54-CA210173) ومؤسسة سرطان البروستاتا (16YOUN21) ومؤسسة العلوم الوطنية.

بالإضافة إلى تساي ولي ، فإن العلماء الذين ساهموا في البحث هم أنجالي نيليات ، ومحمد شودري ، وأندريه كوتشرافي ، وجيسو كيم ، وديفين ماير ، وشون صن ، ومايكل شاتز من جونز هوبكنز وويليام برادفورد ومالكولم كوك من معهد ستويرز للطب. بحث.


استنتاج

تتميز العديد من الأورام الخبيثة بارتفاع الطلب الأيضي على أحماض أمينية محددة لتلبية نموها السريع. وبالتالي ، فإن الحرمان من الأحماض الأمينية هو علاج جديد باستخدام الأرجينين كهدف رئيسي. من المعروف أن الأرجينين من الأحماض الأمينية الأساسية من الناحية التغذوية مع القدرة على تنظيم أنشطة الخلايا والتأثير على حيوية الخلية السرطانية وحركتها والتصاقها وغزوها. يتم إجراء العديد من التحقيقات السريرية من أجل الفهم الكامل لكفاءة الحرمان من الأرجينين كعلاج لاستهداف أورام الأرجينين المساعدة.

أظهرت الدراسات السابقة أن الأرجينين يتم تحويله بواسطة الخلية إلى أكسيد النيتروجين والبولي أمين الذي يساهم في هجرة الخلايا. ومع ذلك ، لا يزال الدور الدقيق لعديد الأمين وأكسيد النيتروجين غير مفهوم بشكل جيد. ومن ثم ، ينبغي إجراء مزيد من الدراسات لتعزيز معرفتنا فيما يتعلق بالآليات المعقدة التي تنظم أدوار NO و polyamines في تطور الورم. علاوة على ذلك ، يجب أن تركز المزيد من الدراسات على تأثير الحرمان من الأرجينين على جوانب أخرى بما في ذلك وظيفة peptidylarginine deiminases (PAD). يجب إجراء مزيد من الدراسات من أجل التحقيق في العلاقة بين حرمان الأرجينين وتثبيط PAD وموت الخلايا. الأنماط المتماثلة لـ PAD هي منظمات مشاركة نسخية لعوامل مختلفة ، بما في ذلك P53 وجين نمو الورم إرثروبويتين (EPO). يتضح في العديد من أنواع الخلايا السرطانية أن مستويات PAD مرتفعة ، كما أن تقليل تنظيم PAD يعيق انتقال الخلايا السرطانية وقدرات الانتشار [58 ، 59]. وبالتالي ، سيكون من المثير للاهتمام دراسة تأثير استنفاد الأرجينين على تنشيط داء الشرايين المحيطية في الخلايا السرطانية المساعدة للأرجينين.


الانتماءات

قسم علم الأمراض ، المركز الطبي بجامعة تكساس ساوث وسترن الطبي ، 5323 Harry Hines Blvd. ، دالاس ، تكساس ، 75390 ، الولايات المتحدة الأمريكية

Hui Peng و Yingfei Wang & amp Weibo Luo

قسم طب الأعصاب ، المركز الطبي بجنوب غرب جامعة تكساس ، 5323 Harry Hines Blvd. ، دالاس ، تكساس ، 75390 ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم الصيدلة ، المركز الطبي بجامعة تكساس ساوث وسترن الطبي ، 5323 هاري هاينز بوليفارد ، دالاس ، تكساس ، 75390 ، الولايات المتحدة الأمريكية

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

المؤلفون المراسلون


مقدمة

تسبب السرطان ، وهو السبب الرئيسي الثاني للوفيات على مستوى العالم ، في 8.8 مليون حالة وفاة في عام 2015. ووفقًا لبيانات منظمة الصحة العالمية ، فإن سرطان الرئة والبروستاتا والقولون والمستقيم والمعدة وسرطان الكبد هي أكثر الأنواع شيوعًا عند الرجال ، في حين أن سرطان الثدي والقولون والمستقيم والرئة وعنق الرحم وسرطان المعدة هو أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا بين النساء. السرطان مرض متعدد العوامل يتميز بتراكم طفرات الحمض النووي المتعددة في جينات معينة تسمى الجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم [1]. تعمل الوظائف الأساسية للجينات الورمية المنشطة ومثبطات الأورام المعطلة على تعزيز انتشار السرطان والحفاظ عليه وتجنب تثبيط النمو وموت الخلايا [2 & # x020134]. هذه الطفرات مسؤولة أيضًا عن إعادة البرمجة الأيضية الخلوية ، والتي تتضمن الطاقة الحيوية المتغيرة ، والتخليق الحيوي المعزز ، والتداخل مع وظيفة الميتوكوندريا مما يؤدي إلى بقاء الخلايا السرطانية ونموها وانتشارها [5].

وفقًا لعدد من الدراسات ، يمكن منع ما بين 30٪ و 50٪ من وفيات السرطان عن طريق تعديل عوامل الخطر الرئيسية أو تجنبها ، مثل تقليل استهلاك الكحول ، وتجنب منتجات التبغ ، والحفاظ على وزن صحي ، وممارسة الرياضة بانتظام ، ومعالجة العدوى- عوامل الخطر ذات الصلة [6 & # x020138]. أظهرت العديد من الدراسات الوبائية أن النظام الغذائي يلعب دورًا مهمًا في بدء العديد من السرطانات الشائعة وتعزيزها وتطورها في الدول الغربية [9 ، 10]. السمنة المفرطة بسبب الإفراط في تناول الأطعمة غير الصحية والمرتبطة بنمط الحياة المستقرة تزيد من خطر الإصابة بالسرطان. يرتبط عدم التوازن الأيضي المزمن الناتج عن الاستهلاك المفرط للطعام بزيادة الإجهاد التأكسدي ومقاومة الأنسولين والالتهاب والتغيرات في تركيزات الهرمونات وعوامل النمو التي تلعب أدوارًا رئيسية في التسبب في العديد من السرطانات [11 ، 12]. وبالتالي ، يمكن تقليل مخاطر الإصابة بالسرطان عن طريق اتباع نظام غذائي يحتوي على كمية كبيرة من الأطعمة النباتية (مثل الخضروات والحبوب الكاملة والفول والفواكه) والاستهلاك المحدود للدهون الحيوانية واللحوم ومنتجات الألبان [٨.١٣]. تشير العديد من الدراسات البشرية إلى وجود علاقة إيجابية قوية بين استهلاك هذا النوع من النظام الغذائي وتقليل مخاطر الإصابة بسرطان القولون والرئة والفم والمريء والمعدة [6،9،14،15].

ومع ذلك ، نظرًا لأن التدخلات الغذائية يمكن أن تؤثر بوضوح على الحماية الخلوية والشيخوخة ومعدل الإصابة بالسرطان ، فيمكنها أيضًا أن تلعب دورًا مهمًا في علاج السرطان. حتى الآن ، تشمل خيارات العلاج الرئيسية للسرطان الجراحة عندما يكون ذلك ممكنًا والعلاج الكيميائي و / أو العلاج الإشعاعي ، بالإضافة إلى قائمة طويلة من الأدوية المحددة الهدف مثل مثبطات التيروزين كيناز ، والعلاج المناعي ، والعلاج بالهرمونات ، وغيرها. عادة ما يتم توجيه تخطيط العلاج حسب نوع الورم ومرحلته والموارد المتاحة. على الرغم من أن هذه الأدوية الجديدة المحددة الهدف قد تحل في النهاية محل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي إلى حد كبير ، فمن غير المرجح أن يتم التخلص التدريجي من العلاجات التقليدية لعقود. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التكلفة العالية للعديد من علاجات السرطان الجديدة مثل العلاج المناعي ستحد من توفرها لجزء كبير من سكان العالم ، مما يجعل العلاج الكيميائي خيارًا علاجيًا قابلاً للتطبيق لسنوات عديدة قادمة. تستهدف معظم أدوية العلاج الكيميائي الخلايا السرطانية سريعة الانقسام ، ولكن يمكنها أيضًا إتلاف الخلايا الطبيعية (على سبيل المثال ، نخاع العظام ، والجهاز الهضمي ، والقلب ، وبصيلات الشعر) مما يؤدي إلى آثار جانبية مختلفة بما في ذلك كبت نقي العظم ، والتعب ، والقيء ، والإسهال ، وحتى الموت في بعض الحالات. هذا يحد بشكل كبير من استخدام العلاج الكيميائي ويظل العلاج دون المستوى الأمثل [16]. وبالتالي ، فإن الأساليب الغذائية لديها القدرة على تعزيز حماية الخلايا الطبيعية من العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي وغيرها من العلاجات وتعزيز فعاليتها من خلال خلق بيئة معادية للخلايا السرطانية.

في هذه المراجعة نناقش كيفية التدخل الغذائي واسع المفعول مثل صيام (انظر المسرد) و الحمى القلاعية يمكن أن تكون فعالة في تعزيز حماية الفئران وربما البشر ضد العلاج الكيميائي وتعزيز موت الخلايا السرطانية من خلال استغلال التمثيل الغذائي غير المنظم والسمات المميزة مثل الحساسية لإشارات مضادات النمو.

التمثيل الغذائي المتغير: إحدى السمات الناشئة عن تكوين الأورام

يتميز السرطان عن طريق التمثيل الغذائي غير المنتظم الذي يؤدي إلى ارتفاع استهلاك الجلوكوز بسبب زيادة تنظيم تحلل السكر (تأثير واربورغ) وتقليل تنظيم الفسفرة المؤكسدة [17]. غالبًا ما يعوض هذا التمثيل الغذائي المتغير عن التغيرات الجينية والخلقية مما يجبر الخلايا السرطانية على تبني استراتيجيات بديلة لتوليد الطاقة بالإضافة إلى الأحماض الأمينية والأحماض الدهنية (FAs) وغيرها من المستقلبات الضرورية لبقاء الخلايا السرطانية وتكاثرها [18] ويمكن أن يؤدي إلى إنتاج وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية ، مما يساهم في توليد طفرات إضافية [19].

تتميز الخلايا السرطانية بتراكم الطفرات في الجينات المسرطنة [على سبيل المثال ، مستقبل IGF-1 (IGF-1R) أو مؤثراته النهائية مثل بروتينات GTP RAS / RAF والبروتين كيناز المنشط للميتوجين (MAPK) ، الفوسفاتاز المثبط للورم و tensin homolog (PTEN) ، phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) ، سيرين / ثريونين كيناز AKT] التي تؤدي إلى التنشيط التأسيسي لمسارات الانتشار بشكل مستقل أو جزئيًا عن عوامل النمو الخارجية [5 ، 20 ، 21].

يؤدي تنشيط PI3K & # x02013AKT إلى تعزيز امتصاص الجلوكوز من خلال تعزيز التعبير عن ناقل الجلوكوز GLUT1 وتحلل السكر. المصب من PI3K & # x02013AKT ، الهدف من الثدييات للراباميسين (mTOR) يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الميتوكوندريا [21،22]. يعزز mTOR تخليق البروتين ويعزز التكوين الحيوي للميتوكوندريا وتكوين الدهون. يعد mTOR أيضًا هدفًا رئيسيًا في المصب لمسار كيناز المعتمد على AMP (AMPK) [22]. يتحكم كيناز الكبد B1 القامع للورم (LKB1) و AMPK في نمو الخلايا استجابة لتغيرات المغذيات البيئية ويقلل تنظيم مسار mTOR [23،24]. يمكن للطفرات في هذه المسارات أن تقلل من حدوث وتطور الأورام المختلفة [25].

هناك عامل سرطاني مهم آخر تم تغييره في السرطان وهو عامل النسخ c-Myc [26]. وهو يدعم النمو الابتنائي ، ويعزز تحلل السكر وتوليف FA ، ويعزز التعبير الجيني للميتوكوندريا والتكوين الحيوي للميتوكوندريا [26]. تعمل الجينات المسرطنة مثل KRAS ، والتي كثيرًا ما يتم تحورها في أنواع مختلفة من السرطانات ، على تنسيق الوظائف الفسيولوجية لمسار PI3K و c-Myc لتعزيز الأورام السرطانية [5،27].

على النقيض من ذلك ، فإن عدم الحساسية للإشارات المثبطة للنمو ترجع إلى طفرات فقدان الوظيفة في الجينات الكابتة للورم (على سبيل المثال ، Rb ، p53 ، p21 ، PTEN) التي تمكن الخلايا السرطانية من تجاهل الإشارات المضادة للتكاثر [5]. لا يؤثر فقدان p53 فقط على إصلاح الحمض النووي ، وتوقف دورة الخلية ، والاستماتة ، ولكنه يعزز تكوين الأورام عن طريق زيادة التدفق الحال للجلوكوز لتعزيز عملية الابتنائية وتوازن الأكسدة والاختزال [5،27].

يمكن زيادة اعتماد الخلايا السرطانية على تحلل السكر بسبب حالات نقص الأكسجين الشائعة في العديد من الخلايا السرطانية. ينظم نظام الاستجابة لنقص الأكسجة ناقلات الجلوكوز والإنزيمات المتعددة لمسار التحلل [28]. يمكن أن يزيد نقص الأكسجة بشكل مستقل من مستويات عامل النسخ المحرض بنقص الأكسجة 1 & # x003b1 (HIF-1 & # x003b1) و HIF-2 & # x003b1 ، والذي بدوره ينظم تحلل السكر [25،29،30]. تعتبر HIFs مسؤولة أيضًا عن زيادة مجموعة الخلايا الجذعية السرطانية عن طريق تحفيز التعبير عن الجينات مثل OCT4 و SOX2 و NANOG أو تنشيط مسار إشارات Notch والتجديد الذاتي والتمايز [31،32]. علاوة على ذلك ، يزيد HIF-1 & # x003b1 نشاط التيلوميراز في الخلايا السرطانية ناقصة التأكسج ، مما يحافظ على العمر الخالد لكتلة الورم [32].

في الآونة الأخيرة ، تم العثور على بروتينات السرتوين أيضًا لتنظيم استقلاب الطاقة بدقة من خلال تسهيل دورة حمض الكربوكسيل (TCA) ، والفسفرة المؤكسدة ، واستقلاب FA [33،34]. السرتوينات هي إنزيمات ديستيلاز المعتمدة على NAD والتي تلعب أدوارًا رئيسية في تنظيم التمثيل الغذائي والالتهاب وإصلاح الحمض النووي [34]. لها تأثير وقائي ضد تلف الحمض النووي والإجهاد التأكسدي وضد تراكم الطفرات وعدم الاستقرار الجيني. يؤدي فقدان السرتوينات في الخلايا السرطانية إلى تراكم الطفرات وعدم الاستقرار الجيني مما يسمح بانقسام الخلية بالمضي قدمًا دون إصلاح الحمض النووي المناسب [34 ، 35].

الطفرة في c-Myc و mTOR والجينات الورمية الأخرى مسؤولة أيضًا عن التغيرات في تخليق الأحماض الأمينية والتمثيل الغذائي [4،36]. يتم تنشيط مسارات الأحماض الأمينية في مجموعات فرعية من السرطان وتقود إنتاج أحماض أمينية معينة واستخدامها كمستقلبات وسيطة لإنتاج الجزيئات الحيوية المهمة مثل النيوكليوتيدات والدهون والجلوتاثيون [18]. تظهر الخلايا السرطانية ارتفاعًا في الطلب على الأحماض الأمينية غير الأساسية مثل الجلوتامين والسيرين. الجلوتامين هو المصدر الرئيسي للنيتروجين الذي تستخدمه الخلايا السرطانية للتخليق الحيوي للجزيئات الجديدة [18]. تعكس التعديلات في إنزيمات مسار تخليق السيرين (SSP) الحاجة إلى السيرين بواسطة الخلايا السرطانية للحفاظ على تخليق النيوكليوتيدات [37].

لتلبية احتياجاتهم التقويضية والابتنائية ، تزيد الخلايا السرطانية أيضًا من تناولها وتركيبها من FAs [4]. FAs ضرورية للتكاثر الخلوي ، وتركيب الغشاء الدهني ، وإنتاج الطاقة ، والإشارات الخلوية [18،38]. بالإضافة إلى الجلوكوز ، يمكن للأحماض الأمينية و FAs توفير ركائز لدورة TCA للحفاظ على إنتاج الميتوكوندريا ATP في الخلايا السرطانية وتعزيز النمو [39].

وبالتالي ، تحتوي الخلايا السرطانية على مجموعة متنوعة من الطفرات والتعديلات التي تجعلها حساسة للتغيرات الواسعة في عوامل النمو والعناصر الغذائية التي تسببها الظروف الغذائية القاسية مثل الصيام أو بعض الأنظمة الغذائية الكيتونية (KDs).

التأثيرات التفاضلية للصيام ومرض الحمى القلاعية على الخلايا الطبيعية والسرطانية

تشير الدراسات المقارنة إلى أن الكائنات الحية المختلفة (الخميرة والبكتيريا والديدان والذباب والفئران) قادرة على التكيف والبقاء على قيد الحياة في ظل أشكال ومدد مختلفة من الحرمان من الطعام [40 ، 41]. نظرًا لأنه خلال فترات ندرة الغذاء ، يمكن أن تتعرض الكائنات الحية لمجموعة واسعة من الإهانات (الأشعة فوق البنفسجية والحرارة والبرودة وغيرها من الضغوط) ، مجاعة يتطلب منهم الدخول في وضع مقاومة تعدد الإجهاد واستثمار طاقتهم في أنظمة الحماية لتقليل الضرر وحماية المواد الجينية بحيث يمكن عدم تغييرها عند نقلها إلى ذريتهم [42 ، 43].

أظهرت التجارب في الخميرة أنه عندما يتم تحويل هذا الكائن وحيد الخلية من وسط الجلوكوز أو الإيثانول إلى الماء ، فإنه يصبح أكثر مقاومة لأنواع متعددة من الإجهاد ويعيش لفترة أطول [44 & # x0201347]. استجابةً للمجاعة ، تنظم خلايا الخميرة مسارين رئيسيين ، مسار Ras & # x02013PKA (استجابة الجلوكوز) ومسار Tor & # x02013S6K (Sch9) (استجابة الأحماض الأمينية) ، وتثبط سيرين / ثريونين كيناز ريم 15 ومقاومة الإجهاد المصب عوامل النسخ Msn2 / 4 و Gis1 ، اللازمة للتأثيرات الوقائية ، جزئياً عن طريق زيادة التعبير عن جينات مقاومة الإجهاد بما في ذلك SOD2 والكتلاز [45]. والجدير بالذكر ، عندما تدخل خلايا الخميرة المتعطشة في وضع نقص التمثيل الغذائي الذي يسمح لها بتقليل استخدام مصادر الكربون الاحتياطية ويمكنها أيضًا تراكم مستويات عالية من حمض الأسيتيك الشبيه بجسم الكيتون ، بشكل مشابه لتراكم أجسام الكيتون في الثدييات [45،46] . وبالتالي ، في ظل الظروف الصعبة مثل الجوع ، يتم تقليل نفقات الطاقة وتحويلها من النمو إلى الصيانة ، وبالتالي تعزيز الحماية والبقاء [14 ، 48].

بالطريقة نفسها ، استجابةً للجوع ، تدخل خلايا الثدييات إما في حالة غير مقسمة أو منخفضة الانقسام وتستثمر موارد الطاقة في الحماية الخلوية ضد الإهانات المختلفة. تعمل المستويات المنخفضة من IGF-1 على تقليل مسارات الإشارات الانقسامية داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى تقليل تنظيم اثنين من المسارات الرئيسية في اتجاه مجرى IGF-1R & # x02013 تلك التي ينظمها Ras و AKT & # x02013 والتي يمكن أن تحفز إيقاف دورة الخلية عن طريق تنشيط p53 و p21 [42 ، 49،50] وعوامل النسخ الوقائية بما في ذلك FOXO و Egr1 ، التي تنظم SODs ، وجينات مقاومة الإجهاد الأخرى [51،52].

ومع ذلك ، في كل من الخميرة والثدييات ، يمكن للتنشيط التأسيسي لـ Ras أو للبروتينات الورمية الأخرى أن يمنع الدخول إلى هذا الوضع الوقائي ، وبالتالي توفير طريقة يحفز الصيام من خلالها الحماية في الخلايا الطبيعية ولكن ليس في الخلايا السرطانية التي يحركها الجين الورمي ، وهو تأثير أطلقنا عليه اسم مقاومة الإجهاد التفاضلي (DSR) [42] (الشكل 1). والسبب في ذلك هو أن Ras و Tor و PKA والبروتينات الأخرى الموجودة في حالة فرط النشاط في العديد من الخلايا السرطانية تنظم بشكل سلبي مقاومة الإجهاد ، كما هو موضح أعلاه.

في الخلايا الطبيعية ، يتم تنظيم البروتينات / الإنزيمات في اتجاه مجرى الجلوكوز و IGF-1 ومسارات عوامل النمو الأخرى ، بما في ذلك TOR و PKA و AKT ، استجابةً للصيام ومرض الحمى القلاعية. هذا التنظيم السفلي يوقف أو يقلل من النمو ويعزز تنشيط الجينات المقاومة للإجهاد مما يؤدي إلى الحماية من العلاج الكيميائي (DSR) والأدوية الأخرى ، والبقاء ، والتجديد. على النقيض من ذلك ، يتم توعية الخلايا السرطانية بالصيام / مرض الحمى القلاعية بسبب النشاط التكويني للبروتينات المسرطنة ، والتي تنظم مقاومة الإجهاد بشكل سلبي وتعزز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية وموت الخلايا (DSS). تم رسم الصورة باستخدام Photoshop CS6 و ChemDrawn Professional 17.

في في الجسم الحي الدراسات ، 48 & # x0201372 ساعة من الصيام يحمي الفئران من الجرعات المميتة من دوكسوروبيسين ، وهو دواء يحفز عادة السمية القلبية [43] ، وإيتوبوسيد ، وهو دواء علاجي كيميائي يضر بالحمض النووي مع صورة سمية واسعة تتراوح من كبت نقي العظم إلى تلف الكبد والأعصاب [42] ]. ترجع هذه المقاومة للعلاج الكيميائي جزئيًا إلى انخفاض نسبة الجلوكوز في الدم و IGF-1 ، وفي خلايا عضلة القلب ، إلى تنشيط عامل النسخ Egr1 ، وهو عامل تقويم لعوامل نسخ الخميرة Msn2 / 4 [52]. حديثا، الجوع قصير المدى (STS) كما ثبت أنه يعزز حماية الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSC) والتجديد الذاتي وعكس تلف الحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي وتثبيط المناعة [53].

بالإضافة إلى حماية الخلايا الطبيعية من تسمم العلاج الكيميائي ، يمكن أن تكون حالات الصيام فعالة مثل العلاج الكيميائي في قتل الخلايا السرطانية ، والأهم من ذلك ، جعل العلاج الكيميائي والعلاجات الأخرى أكثر فعالية بكثير ضد مجموعة واسعة من أنواع الأورام وهو تأثير يسمى التحسس التفاضلي للتوتر (DSS). على الرغم من أن آليات التأثير السام الواسع للصيام على العديد من أنواع الخلايا السرطانية لا تزال غير مفهومة جيدًا ، فمن المحتمل أنها تنطوي على عدم قدرة الخلايا السرطانية على التكيف مع البيئات المعقدة. تتطور الخلايا السرطانية في بيئة تكون فيها معظم العناصر الغذائية زائدة ، مما يجعل من الممكن لها زيادة وظائف مثل تحلل السكر أو التخليق الحيوي للبروتين [4،5]. تدعم الدراسات المتعددة في مجموعة متنوعة من نماذج الفئران السرطانية هذه الفرضية [54 & # x0201357]. دورات الصيام تؤخر تطور الورم الميلانيني والورم الدبقي وسرطان الثدي وتزيد من فعالية السيكلوفوسفاميد (CP) والدوكسوروبيسين (DXR) ضد مجموعة متنوعة من الأورام. في خلايا سرطان الثدي 4T1 ، يتوسط تأثير الصيام زيادة فسفرة AKT و S6 كينازات ، وزيادة الإجهاد التأكسدي ، وانقسام كاسباس 3 ، وتلف الحمض النووي ، وموت الخلايا المبرمج [54].

في ورم الظهارة المتوسطة وسرطان الرئة ، يعمل الصيام على تنشيط مسار إشارات الاستجابة للضغط ATM & # x02013Chk2 & # x02013p53 ، مما يزيد من حساسية السيسبلاتين (CDDP) ، بينما في الخلايا الطبيعية ينشط تجويع المصل AMPK ، مما يؤدي إلى استقرار p53 و p21 مما يؤدي إلى توقف الانتشار وحماية الطبيعي. الخلايا ضد سمية CDDP [56]. إن الجمع بين الصيام وعلاج CDDP يزيد بشكل كبير من حساسية الخلايا السرطانية البشرية تجاه CDDP ، مع مغفرة كاملة في حوالي 60 ٪ من الحيوانات التي تحمل طعم أجنبي لورم الظهارة المتوسطة وفي 40 ٪ من الحيوانات المصابة بطعم أجنبي لسرطان الرئة [56]. دورات الصيام قادرة أيضًا على تعزيز تأثير gemcitabine & # x02019s في نموذج فأر طعم أجنبي لسرطان البنكرياس عن طريق تحريض ناقل النوكليوزيد البشري المتزن 1 (hENT1) ، ناقل الجيمسيتابين عبر غشاء الخلية ، وانخفاض اختزال الريبونوكليوتيد M1 (RRM1) ، وهو مفتاح إنزيم يشارك في استتباب تجمعات النيوكليوتيدات التي تؤثر على تكاثر الخلايا ، والهجرة ، والورم الخبيث [55]. علاوة على ذلك ، زادت دورات الصيام من تأثير مثبط التيروزين كيناز سورافينيب في خلايا سرطان الكبد عن طريق تثبيط نمو الخلايا وامتصاص الجلوكوز [57]. في دراسة أخرى على الفئران ، أدى الصيام وحده إلى عكس تطور سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية والخلايا التائية (B-ALL و T-ALL) ولكنه لم يؤثر على ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML). كان تعديل مستقبل اللبتين (LEPR) عن طريق الصيام أساسيًا لهذه التأثيرات [58].

بشكل مشابه للفئران المتعطشة ، فإن النماذج الجينية لـ IGF-1 مثل الفئران المعدلة وراثيًا LID التي تتميز بحذف جين IGF-1 المشروط للكبد وتقليل IGF-1 المتداول (70 & # x0201380٪) تعرض مقاومة متزايدة ومقاومة عالية جدًا لذلك العلاج الكيميائي ydrug ssuc ha sCP ، DXR ، d5-fluorouracil (5-FU) ولكن أيضًا توعية خلايا الورم الميلانيني للعلاج الكيميائي الذي يؤدي إلى البقاء على قيد الحياة بدون السرطان [43]. يرتبط نقص مستقبلات هرمون النمو عند البشر أيضًا بانخفاض كبير في عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 والأنسولين ، بالإضافة إلى انخفاض شديد في الإصابة بالسرطان ومرض السكري [59].

جنبًا إلى جنب مع النتائج التي تمت مناقشتها أعلاه ، تشير هذه البيانات إلى أن الصيام يعزز الحماية في أنواع الخلايا المتعددة وتوعية مجموعة من أنواع الخلايا السرطانية جزئيًا عن طريق تقليل مستويات IGF-1 والإشارات وجزئيًا عن طريق تقليل الجلوكوز وإشاراته.

لذلك ، فإن الانخفاض في IGF-1 المنتشر بالفعل بعد 48 & # x0201360 ساعة من الصيام يمكن أن يؤخر نمو الورم ، مع تأثيرات مشابهة لتلك التي يسببها العلاج الكيميائي ، ولكن الصيام المستخدم مع أدوية العلاج الكيميائي قادر على تعزيز السمية ، وغالبًا ما يعزز السرطان- البقاء الحر [1،54]. وبالتالي ، فإن دورات الصيام قصير الأمد أو الحمى القلاعية (FMD) لديها القدرة على أن تكون فعالة في كل من الوقاية من السرطان وعلاجه من خلال تعزيز موت السرطان ولكن ليس الخلايا الطبيعية.

الصوم والمناعة والسرطان

قد يؤثر الصيام أيضًا على قتل الخلايا السرطانية عن طريق تنشيط جهاز المناعة و / أو السماح للخلايا المناعية بالتعرف على الخلايا الخبيثة. بدأت دورات الحمى القلاعية نصف الشهرية في منتصف العمر لتجديد شباب الجهاز المناعي ، وتقليل الإصابة بالسرطان ، وإطالة العمر الافتراضي في الفئران [60]. يمكن تفسير ذلك جزئياً بقدرة الحمى القلاعية على تعزيز الهجوم المعتمد على الخلايا المناعية على الخلايا السرطانية. في نموذج الفئران للسرطان ، حفز مرض الحمى القلاعية بالاشتراك مع العلاج الكيميائي السمية الخلوية المعتمدة على الخلايا التائية ضد خلايا سرطان الثدي وسرطان الجلد. عزز مرض الحمى القلاعية تسلل CD3 + / CD8 + TILs في سرير الورم وكان مرتبطًا بتأخر تطور السرطان [61 & # x0201363]. في أورام الثدي ، تم التوسط جزئيًا في هذا التأثير عن طريق تقليل تنظيم إنزيم الهيم أوكسيجيناز 1 المستجيب للإجهاد (HO-1). كان تنظيم HO-1 في الورم بواسطة الحمى القلاعية ضروريًا لتقليل Tregs وللهجوم المعتمد على المناعة للخلايا السرطانية [62،64].

أدى العلاج باستخدام محاكيات تقييد السعرات الحرارية مثل هيدروكسي سيترات ، وهو مثبط لـ ATP سترات لياز ، وسبيرميدين إلى تحسين تثبيط نمو الورم عن طريق العلاج الكيميائي. يمكن التوسط جزئيًا في آثار الصيام ومحاكاة CR هذه البلعمة الذاتية ، والتي ثبت أن تحريضها يحسن المراقبة المناعية عن طريق استنفاد Tregs تسلل الورم في في الجسم الحي نموذج الماوس سرطان الرئة الناجم عن KRAS متحولة [65].

لقد أصبح من الواضح بشكل متزايد أن الكائنات الدقيقة والمجتمعات الميكروبية المرتبطة بالمضيف & # x02013 يمكن أن تؤثر أيضًا على تطور السرطان [66]. تلعب الكائنات الحية الدقيقة دورًا مهمًا في تعديل العمليات الفسيولوجية للمضيف المختلفة مثل التمثيل الغذائي الخلوي والوظيفة المناعية التي يتم خللها بشكل كبير أثناء التسرطن [67،68]. تعزز الاضطرابات التي تصيب الجراثيم تطور العديد من الأمراض ، بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء (IBD) وسرطان القولون والمستقيم (CRC). كشفت الدراسات السابقة أن إيقاعات الصيام والتغذية تغير بشكل كبير من الجراثيم المعوية [69،70] وتقلل من احتمالية الغزو الممرض في الفئران [71] ، ولكن ما إذا كانت الجوع تؤدي إلى تغييرات في تكوين أو وظيفة الميكروبيوم لتعزيز قتل السرطان خلايا غير معروفة [66].

الصوم ، الالتهام الذاتي ، والسرطان

الالتهام الذاتي هو عملية تحلل جسدية تعمل كوسيلة لإزالة العضيات المختلة والحفاظ على الاستقرار الجيني عن طريق إزالة الأجزاء الجينومية المستأصلة. ينظم استجابات الخلايا حقيقية النواة للإجهاد الخلوي مثل نقص الأكسجة ، عدم الاستقرار الجيني ، إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ، الإجهاد الغذائي ، والصيام [72]. تم تضمين مسارات إشارات مختلفة في تنظيم أو تقليل تنظيم الالتهام الذاتي ، بما في ذلك PI3K & # x02013mTOR و AMPK ومثبطات الورم المختلفة (p53 ، PTEN ، TSC1 / TSC2) والجينات المرتبطة بالورم (p21 ، AKT) [72]. لهذا السبب يبدو أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا مزدوجًا في التسرطن: من ناحية ، فإنه يعزز نمو الورم ، بينما من ناحية أخرى يحث على تثبيط الورم. غالبًا ما يتم منع الالتهام الذاتي في المراحل المبكرة من السرطان ، مما يسمح بتطور الورم ، ولكن في المراحل المتأخرة من السرطانات تكون البلعمة الذاتية ومقاومة العلاج الكيميائي المصاحبة عالية [73]. لأن الجوع هو أحد أكثر الطرق فعالية لتعزيز الالتهام الذاتي في معظم الخلايا [74] ، وفي نماذج الفئران السرطانية فإنه يحسن مراقبة المناعة وعلاج السرطان [65،75] ، سيكون من المهم دراسة دور الالتهام الذاتي في التأثيرات من الصيام على الخلايا السرطانية.

الصيام ومرض الحمى القلاعية في علاج السرطان عند البشر

نظرًا لأن معظم المرضى يواجهون صعوبات في تحمل صيام الماء فقط لعدة أيام مع جلسات العلاج الكيميائي ، فقد تم تطوير نظام FMD يمكّن المريض من تناول الطعام مع تحقيق تأثيرات مشابهة للصيام [60]. اليوم الأول من إمدادات مرض الحمى القلاعية

4600 كيلو جول (11٪ بروتين ، 46٪ دهون ، 43٪ كربوهيدرات) بينما يقدم اليومان 2 & # x020135

3000 كيلو جول في اليوم (9٪ بروتين ، 44٪ دهون ، 47٪ كربوهيدرات) وبالتالي فإن الدهون والكربوهيدرات المعقدة هي المصدر الرئيسي للسعرات الحرارية في مرض الحمى القلاعية. يحاكي هذا النظام الغذائي منخفض السعرات الحرارية ومنخفض البروتين وعالي المركب الكربوهيدرات والدهون تأثيرات الصيام على المؤشرات المرتبطة بمقاومة الإجهاد ، بما في ذلك خفض مستويات الجلوكوز و IGF-1 وزيادة المستويات. من أجسام الكيتون و IGFBP-1 [60،76]. إن اكتشاف أن دورات الحمى القلاعية يمكن أن تزيد من فعالية العلاج الكيميائي في الخلايا السرطانية بينما تحمي الفئران في نفس الوقت من سميتها قد حفز العديد من التجارب السريرية [18] ، والتي تقوم حاليًا بتقييم تأثيرها بالاشتراك مع العلاج الكيميائي كإستراتيجية علاجية في البشر (على سبيل المثال ، ClinicalTrials.gov <"type": "Clinical-trial"، "attrs": <"text": "NCT01802346"، "term_id": "NCT01802346" >> NCT01802346، <"type": "Clinical- Trial "،" attrs ": <" text ":" NCT02126449 "،" term_id ":" NCT02126449 ">> NCT02126449، <" type ":" Clinical-trial "،" attrs ": <" text ":" NCT02710721 " و "term_id": "NCT02710721" >> NCT02710721 و <"type": "Clinical-trial" و "attrs": <"text": "NCT01954836" و "term_id": "NCT01954836" >> NCT01954836). في إحدى الدراسات ، صام بعض مرضى السرطان طواعية أثناء العلاج الكيميائي وأبلغوا عن آثار جانبية أقل [77،78]. من عام 2008 إلى عام 2009 ، حاول عشرة مرضى غير مرتبطين تم تشخيص إصابتهم بمجموعة متنوعة من السرطانات (الثدي والبروستاتا والرئة وما إلى ذلك) الصيام بعلاجاتهم الكيميائية في جميع المرضى الذين كان الصيام مقبولاً بشكل جيد وكان مرتبطًا بتقليل المبلغ عنه ذاتيًا في العلاج الكيميائي المتعدد- الآثار الجانبية المستحثة مثل التعب والضعف والغثيان وغيرها [77]. تم إثبات سلامة الصيام قبل العلاج الكيميائي أيضًا في تجربة سريرية مختلفة في مركز نوريس الشامل للسرطان (USC) والمركز الطبي في مقاطعة لوس أنجلوس / جامعة جنوب كاليفورنيا حيث تم تسجيل 18 شخصًا من 2009 إلى 2012 لاختبار الصيام قبل إدارة العلاج الكيميائي البلاتيني. لوحظ انخفاض محتمل في الآثار الجانبية وتقليل تلف الحمض النووي لخلايا الدم البيضاء في 72 ساعة ولكن ليس المجموعة الصائمة 24 ساعة التي تتلقى العلاج الكيميائي. في المركز الطبي لجامعة ليدن ، تم إدراج 13 امرأة مصابة بسرطان الثدي في مراحله المبكرة من سرطان الثدي HER2 وتم اختيارهن بصورة عشوائية في تجربة سريرية (<"type": "Clinical-trial"، "attrs": <"text": "NCT01304251"، "term_id": "NCT01304251" >> NCT01304251) لاختبار سلامة 48 ساعة من الصيام قبل العلاج الكيميائي. تؤكد هذه الدراسة التجريبية أن الصيام قصير الأمد جيد التحمل وآمن وقد يكون له آثار مفيدة على التسمم الدموي وربما على تلف الحمض النووي في الخلايا السليمة (الخلايا الليمفاوية والخلايا النخاعية) [79]. يوجد الآن العديد من التجارب السريرية المستمرة التي تختبر دور الحمى القلاعية في تقليل الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي وتعزيز قتل الخلايا السرطانية لدى مرضى سرطان الثدي وسرطان البروستاتا. في هذه التجارب ، يبدأ مرض الحمى القلاعية قبل 3 أيام ويستمر لمدة يوم واحد بعد العلاج الكيميائي. على الرغم من الحاجة إلى تجارب عشوائية مع أعداد أكبر بكثير من المرضى لتحديد آثار مرض الحمى القلاعية على الحماية من الآثار الجانبية وتوعية الخلايا السرطانية ، فإن نتائج هذه التجارب السريرية التجريبية تقدم دعمًا أوليًا للفعالية المحتملة لمرض الحمى القلاعية في علاج السرطان.

التدخلات الغذائية البديلة لعلاج السرطان

تم أيضًا اختبار التدخلات الغذائية الأخرى (مثل الأنظمة الغذائية المقيدة للكيتون والبروتينات) التي تعزز بعض الاستجابات الأيضية الناتجة عن الصيام في علاجات السرطان [80،81]. إن الـ KDs ، الغنية بالدهون والفقيرة في الكربوهيدرات البسيطة والمعقدة ، تزيد من نسبة الكيتونات في الدم ويمكن أن تقلل من نسبة الجلوكوز في الدم ، مما يؤدي إلى ارتفاع معدلات أكسدة الأحماض الدهنية وزيادة إنتاج الأسيتيل المساعد لإنزيم A (acetyl-CoA). عندما تتجاوز كمية الأسيتيل CoA قدرة دورة TCA لاستخدامها ، فهناك زيادة في إنتاج أجسام الكيتون & # x003b2-hydroxybutyrate (& # x003b2HB) و acetoacetate (ACA) ، والتي يمكن استخدامها مصدر طاقة في الخلايا الطبيعية. على النقيض من ذلك ، فإن التغيرات الموجودة في الخلايا السرطانية تقلل من قدرتها على التكيف بسهولة مع هذا التغيير الأيضي [82 & # x0201384]. نتيجة لذلك ، تؤدي الحالة الكيتونية إلى تفاقم الإجهاد التأكسدي الأيضي في الخلايا السرطانية ، وتعزز بشكل انتقائي استجابات العلاج الإشعاعي / الكيميائي عندما تقترن بالعلاج القياسي [84،85]. تتنوع تأثيرات الأنظمة الغذائية الكيتونية في نماذج سرطان الحيوان [86 & # x0201388]. اختبرت تجارب مختلفة جدوى وتحمل أنواع مختلفة من KDs بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي في مرضى سرطان الخلايا العصبية ، ولكن يلزم إجراء دراسات لإثبات فعاليتها [85،89 & # x0201391].هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد كيفية مقارنة تأثيرات داء الكيتون المزمن مع تأثيرات الصيام الدوري / الحمى القلاعية على الجلوكوز وأجسام الكيتون و IGF-1 و IGFBP1 وكيف تؤثر هذه التغييرات على تطور السرطان ومقاومة الإجهاد.

يعتمد التدخل الغذائي الآخر على الأنظمة الغذائية المقيدة بالبروتين والتي يمكن أن تمنع نمو الورم عن طريق تقليل إمداد الخلايا السرطانية بالأحماض الأمينية وبالتالي تؤثر على تخليق البروتين وتنشيط mTOR وعمليات التمثيل الغذائي الأخرى [92،93]. أظهرت التجارب قبل السريرية أن تقييد البروتين يثبط نمو الورم في الجسم الحي من الورم الميلانيني ولكن ليس سرطان الثدي [92] أو الورم الدبقي [94]. يعتبر الحد من تناول البروتين الغذائي فعالًا للغاية في تثبيط نمو الورم في البروستاتا البشرية ونماذج سرطان الثدي وسرطان الثدي ، وهو تأثير مرتبط بانخفاض مستويات PSA و IGF-1 في الدم وتقليل نشاط mTOR في الخلايا السرطانية [93]. نظرًا لأن الحرمان المطول من البروتين يمكن أن يحفز تدهور العضلات الناجم عن الورم وتضخم العضلات ، فإن التقييد الغذائي للأحماض الأمينية المفردة يمكن أن يمثل بديلاً محتملاً. على سبيل المثال ، تم اختبار الأنظمة الغذائية المقيدة بالميثيونين في مجموعات من المرضى الذين يعانون من سرطانات متقدمة وأظهرت صورة تحمّل جيدة [95،96]. وتجدر الإشارة إلى أن الخلايا الطبيعية في البيئة المكروية للورم ، بما في ذلك الخلايا الليفية والخلايا البطانية والخلايا المناعية ، يمكنها تزويد الخلايا السرطانية بالأحماض الأمينية المشتقة من التحلل الذاتي لبروتيناتها ، مما يحد من تأثير هذا النوع من التقييد الغذائي المحدد.

ملاحظات ختامية وآفاق مستقبلية

أظهرت الدراسات قبل السريرية والسريرية الدور المهم لعملية التمثيل الغذائي غير المنظم في بدء الورم وتطوره. كما نوقش في هذه المراجعة ، فإن بعض التغييرات الأكثر شيوعًا في الخلايا السرطانية هي طفرات تؤدي إلى تنشيط بروتينات نقل الإشارة وتغييرات في المسارات الأيضية. نتيجة لذلك ، تتطلب الخلايا السرطانية مستوى مرتفعًا بشكل غير طبيعي من الجلوكوز لإنتاج ATP الحال للجلوكوز وغيرها من المستقلبات اللازمة للتكاثر والبقاء على قيد الحياة. هذه التعديلات تجعل الخلايا السرطانية معرضة بشكل خاص لنقص الجلوكوز والمستقلب وعامل النمو والتغيرات الأخرى الناتجة عن ظروف الصيام. توفر استجابات DSR و DSS هذه الأساس لقدرة الصيام و FMD على تعزيز البقاء على قيد الحياة الخالية من السرطان في النماذج الحيوانية ، خاصةً مع العلاج الكيميائي بالإضافة إلى المزيد من العلاجات الجديدة (انظر الأسئلة البارزة). يبدو أن هذه التأثيرات التفاضلية في الخلايا الطبيعية والسرطانية تعتمد جزئيًا على نقص الجلوكوز و IGF-1 ولكن من المحتمل أن تتضمن العديد من العوامل الإضافية والمستقلبات. نظرًا لأن هذا النهج يعتمد على مزيج من العلاج الغذائي مع أدوية الرعاية القياسية المعتمدة بالفعل من قبل إدارة الغذاء والدواء ، فقد يصبح متاحًا بسرعة بمجرد إنهاء الدراسات العشوائية الكبيرة التي تثبت فعاليته.

أسئلة معلقة

كيف سيؤثر الصيام ومرض الحمى القلاعية على علاجات السرطان الجديدة بما في ذلك العلاج الهرموني والعلاج المناعي؟

هل يمكن للصيام و / أو انخفاض مستويات الجلوكوز و IGF-I حماية المرضى من العلاج الكيميائي؟

هل يمكن لآلية الحماية / التحسيس التفاضلية للصيام ومرض الحمى القلاعية جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي والعلاجات الأخرى أن تؤدي إلى بقاء خالٍ من السرطان في مرضى السرطان النقيلي؟

يسلط الضوء

التمثيل الغذائي غير المنظم هو أحد السمات المميزة للخلايا السرطانية.

مقاومة الإجهاد التفاضلي (DSR) واستجابات التحسس التفاضلي للتوتر (DSS) هي الآليات التي يسببها نظام الصيام ومحاكاة الصيام (FMDs) لتعزيز حماية الخلايا الطبيعية والحث على موت الخلايا السرطانية.

انخفاض الجلوكوز المعتمد على الصيام و IGF-1 يتوسط جزءًا من تأثيرات DSR و DSS.

الصيام ومرض الحمى القلاعية لهما إمكانات للتطبيقات في كل من الوقاية من السرطان وعلاجه.


تحديد حواتم الخلايا B و T والأحماض الأمينية الوظيفية المكشوفة لبروتين S كقاح مرشح محتمل ضد SARS-CoV-2 / COVID-19

مرض فيروس كورونا (COVID-19) هو مرض معد يسببه فيروس كورونا تم اكتشافه حديثًا وينتشر المرض في جميع أنحاء العالم. فيروسات كورونا هي فيروسات الحمض النووي الريبي المنفردة التي تقطعت بها السبل وذات الإحساس الإيجابي بجينوم يبلغ حوالي 30 دينارًا كويتيًا ، وهو أكبر جينوم بين فيروسات الحمض النووي الريبي. يعاني معظم المصابين بفيروس COVID-19 من أمراض تنفسية خفيفة إلى متوسطة ويتعافون دون الحاجة إلى علاج خاص. كبار السن وأولئك الذين يعانون من مشاكل طبية أساسية مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري وأمراض الجهاز التنفسي المزمنة والسرطان هم أكثر عرضة للإصابة بأمراض خطيرة. في الوقت الحالي ، لا توجد لقاحات أو علاجات محددة لـ COVID-19. لذلك ، هناك حاجة طارئة للقاحات والاستراتيجيات المضادة للفيروسات. بروتين سبايك هو البروتين السطحي الرئيسي الذي يستخدمه للارتباط بمستقبل لبروتين آخر يعمل كمدخل لخلية بشرية. قد تثبت حواتم المستضدات المفترضة فعاليتها كلقاحات جديدة للقضاء على عدوى COV19 ومكافحتها. تُستخدم مجموعة من أدوات المعلوماتية الحيوية المتاحة لتخليق مثل هذه الببتيدات المهمة لتطوير اللقاح. في الختام ، تم اختيار الأحماض الأمينية 250-800 على أنها حواتم خلايا B فعالة ، وحواتم خلية T ، وأحماض أمينية مكشوفة وظيفية من أجل لقاح مؤتلف ضد فيروس كورونا.

الكلمات الدالة: SARS-CoV-2 / COVID-19 Spike protein T and B cell epitopes تصميم لقاح.

حقوق النشر © 2020 Elsevier Ltd. جميع الحقوق محفوظة.

بيان تضارب المصالح

لم يتلق المؤلفون أي دعم مالي لإعداد هذه المخطوطة. لم تلعب جامعة يزد أي دور في صنع القرار في تحليل الدراسة أو كتابة المخطوطة. يعلن جميع المؤلفين عدم وجود تضارب محتمل في المصالح.


معلومات الكاتب

ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: Yingjie Bian و Wei Li

الانتماءات

قسم الجراحة ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

Yingjie Bian و Wei Li و Shasha Li و Joel Crespo و Houjun Xia و Jing Li و Peng Liao و Jiali Yu و Linda Vatan و Wojciech Szeliga و Shuang Wei و Sara Grove و Ilona Kryczek & amp Weiping Zou

مركز التميز في علم المناعة والعلاج المناعي للسرطان ، مركز روجيل للسرطان بجامعة ميتشيغان ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

Yingjie Bian و Wei Li و Shasha Li و Joel Crespo و Houjun Xia و Jing Li و Peng Liao و Jiali Yu و Linda Vatan و Wojciech Szeliga و Shuang Wei و Sara Grove و Ilona Kryczek & amp Weiping Zou

قسم الفسيولوجيا الجزيئية والتكاملية ، كلية الطب بجامعة ميتشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن ، الولايات المتحدة الأمريكية

دانيال إم كريمر ، وبيتر ساجاكولنوكيت ، وزيريبي سي نووسو ، ولي زانغ وأمبير كوستاس إيه ليسسيوتيس

قسم الطب الحاسوبي والمعلوماتية الحيوية ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن ، الولايات المتحدة الأمريكية

Shasha Li & amp Marcin Cieslik

قسم علم الفيروسات والمناعة ، جامعة ماريا كوري-سكودوفسكا ، لوبلين ، بولندا

الرئيس الأول وقسم الأورام النسائية وأمراض النساء ، جامعة لوبلين الطبية ، لوبلين ، بولندا

آنا بافوسكا ، إيونا فيرتيل وأمبير كارولينا أوكلا

قسم أمراض النساء والتوليد ، جامعة ميتشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن ، الولايات المتحدة الأمريكية

ريبيكا ليو وأمبير كارين ماكلين

قسم علم الأمراض ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

مارسين سيسليك وأرول إم تشينيان وأمبير ويبنج زو

قسم جراحة المسالك البولية ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

مركز ميشيغان لعلم الأمراض المتحولة ، جامعة ميتشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن ، الولايات المتحدة الأمريكية

معهد هوارد هيوز الطبي ، جامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

القسم الثاني للجراحة العامة وجراحة الجهاز الهضمي والأورام الجراحية للقناة الهضمية ، جامعة لوبلين الطبية ، لوبلين ، بولندا

Witold Zgodziński & amp Grzegorz Wallner

قسم الطب الباطني ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

برنامج الدراسات العليا في علم المناعة ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميشيغان ، الولايات المتحدة الأمريكية

كوستاس أ. ليسسيوتيس & أمبير ويبنج زو

برنامج الدراسات العليا في بيولوجيا السرطان ، كلية الطب بجامعة ميشيغان ، آن أربور ، ميتشيغن ، الولايات المتحدة الأمريكية

كوستاس أ. ليسسيوتيس & أمبير ويبنج زو

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

مساهمات

اقترح كل من YB و W.L. و W. Zou مفهوم البحث. ي. أجرى غالبية التجارب واستكشف مفهوم ناقل SLC. قام كل من YB و W.L. و W. Zou بتصميم التجارب. م. وأجرى JC بعض التجارب في الجسم الحي باستخدام Dot1l/- الفئران. D.M.K. ، PS ، L.Z. ، Z.C.N. و C.A.L. تصميم وتنفيذ وتحليل تجارب مرض التصلب العصبي المتعدد لاختبارات وتحليل المستقلبات. S.L. ، J.L. ، M. و A.M.C. ساعد في تحليل بيانات RNA-seq وحيدة الخلية RNA-seq. H.X. و PL و J.Y. و L.V. و WS و I.K. المساعدة في جمع عينات الفئران والبشر وتحليل بيانات نظام مراقبة الأصول الميدانية. S.W. و S.G أجرى التنميط الجيني للفأر وتربيته. ج. و K.M. ساعد في تصميم الدراسة السريرية وجمع العينات من مريضات سرطان المبيض. A.C.، A.P.، W. Zgodziński، GW، IW، and K.O. أجرى الدراسة السريرية على مرضى سرطان القولون والمستقيم. كتب YB و W.L. و W. Zou المخطوطة.

المؤلف المراسل


حمض أميني فريد لعلاج سرطان الدماغ

غالبًا ما يستخدم العلاج الضوئي الديناميكي لعلاج أورام الدماغ بسبب خصوصيتها - يمكن أن تستهدف مناطق صغيرة جدًا تحتوي على خلايا سرطانية مع تجنيب الخلايا الطبيعية المحيطة بها من التلف. وهو يعمل عن طريق حقن عقار يسمى المحسس الضوئي في مجرى الدم ، حيث يتجمع في الخلايا ، ثم تعريض الخلايا المليئة بالأدوية للضوء. عندما يتعرض المحسس الضوئي لهذا الضوء ، فإنه يصدر ما يعرف باسم نوع الأكسجين التفاعلي (ROS) الذي يتسبب في موت الخلايا. هذه الطريقة دقيقة لأن المحسّسات الضوئية تتجمع بشكل تفضيلي في الخلايا السرطانية على الخلايا الطبيعية. على هذا النحو ، عندما تتعرض للضوء ، سيتم الحفاظ على الخلايا الطبيعية من التلف.

هذه الطريقة بعيدة كل البعد عن الكمال. على الرغم من أن المكونات الكيميائية المستخدمة في بناء المحسس الضوئي ، مثل مجمعات polypyridyl Ru ، مستقرة ومتوافقة حيويًا وذات كفاءة عالية في انبعاث ROS - والمزيد من ROS يعني موت خلايا الورم بشكل أكثر فاعلية - المكونات الإضافية المضافة إليها لزيادة الانبعاثات يؤدي إلى ضعف الذوبان في الماء. وبالتالي يصعب استخدام المركب لإيصال الدواء بشكل فعال نظرًا لأن الجزيئات تميل إلى التكتل معًا بدلاً من الذوبان بشكل موحد وبالتالي تتحرك بشكل نظيف عبر الدم ، والذي يحتوي على أكثر من 90 ٪ من الماء. على هذا النحو ، هناك مجال لتحسين طريقة العلاج الضوئي ، وقد افترض الباحثون في معهد أوكيناوا لجامعة الدراسات العليا للعلوم والتكنولوجيا (OIST) طريقة جديدة لبناء محسس ضوئي عن طريق إضافة توراين الأحماض الأمينية الطبيعية إلى مركب رو الكيميائي. ميك أب. تم نشر الدراسة في المجلة الاتصالات الكيميائية.

التورين هو أحد الأحماض الأمينية الأكثر وفرة في الجهاز العصبي المركزي ، ومن المعروف أنه يساعد في الوظائف الأساسية مثل نقل الإشارات عبر الدماغ. مستوحاة من علاقة التورين المهمة بالدماغ بالإضافة إلى حقيقة أنها متوافقة حيوياً وقابلة للذوبان بشكل طبيعي في الماء ، استخدمها فريق البحث OIST ، بما في ذلك المؤلف الأول للورقة الدكتور Enming Du ، لتعديل مجمعات Ru. تم إجراء بحثهم في قوارير خلوية متخصصة مع إما محلول السترات ، وهو محلول يحاكي داخل الخلايا حيث يتراكم المحسس الضوئي ، أو محلول ملحي مخزّن بالفوسفات ، وهو محلول مختلف يحاكي درجة الحموضة الطبيعية للخلية.

يوضح البروفيسور يي زانغ من وحدة المواد الناعمة المستوحاة من Bioinspired أن "تعديل التورين بسيط جدًا". عن طريق الكيمياء البسيطة ، يمكن إضافته إلى مجمعات Ru لإنشاء نوع جديد من المحسسات الضوئية.

بعد مراقبة تأثيرات هذا المحسس الضوئي الجديد على الخلايا السرطانية ، وجد باحثو OIST أن مركبات Ru المعدلة بالتوراين كانت قادرة على دخول الخلايا بشكل فعال وأنها تولد كمية كبيرة من ROS عند تعرضها للضوء ، كل ذلك دون المساومة على المزايا الكامنة. بالإضافة إلى ذلك ، وجدوا أن المركبات المعدلة كانت فعالة بشكل خاص في تدمير خلايا سرطان الدماغ ، على عكس الأنواع الأخرى من الخلايا السرطانية.

لسنوات ، كان الباحثون يستكشفون مكونات كيميائية مختلفة لإنشاء محسس ضوئي فعال للعلاج الضوئي ، ومع ذلك لم تسفر أي طريقة عن نتائج مثالية. يعد المحسس الضوئي المعدل بالتوراين الذي أنشأه فريق البحث OIST وسيلة جديدة واعدة للاستكشاف - مع مزيد من التعديلات ، يمكن أن يكشف عن ذلك الأمثل بعيد المنال الذي من شأنه أن يسمح بعلاج أفضل لسرطان الدماغ من خلال العلاج الضوئي.


شكر وتقدير

نود أن نشكر جميع المرضى الذين تبرعوا بالعينات من أجل هذه الدراسات ، ومجموعة دراسة سرطان الأطفال في المملكة المتحدة لتوفير عينات الأورام الأولية للأطفال ، و NCCGP لتوفير عينات الحمض النووي للتحكم في دم الحبل السري ، و W. Haynes للمساعدة في إعداد مخطوطة. نود أيضًا أن نشكر صندوق ويلكوم ترست ، ومعهد أبحاث السرطان وأبحاث السرطان بالمملكة المتحدة على الدعم. سي. هو زميل في Gibb Life من معهد أبحاث السرطان في المملكة المتحدة. ج. و AC يتم تمويلها جزئيًا من قبل Regione Autonoma della Sardegna. حقيبة. مدعوم من اختراق سرطان الثدي.


لوائح P-Glycoprotein / ABCB1 /MDR1 في خلايا السرطان البشرية

مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) في الخلايا السرطانية هي نمط ظاهري تظهر فيه الخلايا حساسية منخفضة للأدوية المضادة للسرطان ، بناءً على مجموعة متنوعة من الآليات ، بما في ذلك زيادة تدفق الدواء ، والحد من امتصاص الدواء ، وتنشيط نمو الخلايا وإشارات البقاء على قيد الحياة ، تعزيز إصلاح الحمض النووي ، وتثبيط تأشير موت الخلايا المبرمج. زيادة التعبير عن مضخات تدفق العقاقير بغشاء البلازما ، وناقلات شرائط ربط ATP (ABC) ، تشارك في MDR. P-Glycoprotein / ABCB1 هو عضو في عائلة ناقل ABC ، ​​ويسهل تدفق العديد من الأدوية المضادة للسرطان ، بما في ذلك الأنثراسيكلين ، فينكا قلويدات ، epipodophyllotoxins ، تاكسانات ، ومثبطات كيناز ، من الخلايا. يتم التعبير عن P-Glycoprotein أيضًا في الأنسجة والخلايا الطبيعية ، بما في ذلك الكلى والكبد والقولون والغدة الكظرية ، لنقل و / أو إفراز الركائز وفي حواجز الدم في الدماغ والمشيمة الدموية ودم الخصية لحماية هذه الأنسجة من المواد السامة. لفهم الوظائف الميكانيكية للبروتين P-glycoprotein والتغلب على MDR ، حدد الباحثون الركائز والمثبطات التنافسية لـ P-glycoprotein. في الآونة الأخيرة ، أبلغنا نحن ومجموعات أخرى عن ارتباطات بين مسارات الإشارات الخلوية والتعبير عن البروتين السكري واستقراره وتدهوره وتوطينه ونشاطه. تلخص المراجعة الحالية المعلومات المتاحة حاليًا حول التنظيم النسخي وما بعد الترجمة لتعبير البروتين السكري ووظيفته.

1. التوصيف الجزيئي للبروتين P-Glycoprotein في السرطان

تسمى مقاومة مجموعة واسعة من عوامل العلاج الكيميائي في السرطان "مقاومة الأدوية المتعددة" (MDR) وهي مشكلة رئيسية في العلاج الكيميائي. غالبًا ما يظهر MDR أثناء العلاج الكيميائي للسرطان أو أثناء التكرار بعد العلاج الكيميائي [1]. وهو ناتج عن آليات مختلفة ، بما في ذلك زيادة تدفق الدواء ، وتقليل امتصاص الدواء ، وتفعيل إشارات النمو ومسارات إصلاح الحمض النووي ، وتثبيط مسار إشارات موت الخلايا المبرمج عن طريق تحريض الجزيئات المضادة للخلايا [2].

تعتبر ناقلات الكاسيت (ABC) المرتبطة بالـ ATP جزيئات رئيسية في امتصاص الدواء وتدفقه [3]. تتميز بمجالات الغشاء (TMDs) ومجالات ربط النوكليوتيدات (NBDs) مع أشكال Walker A و Walker B و Signature C [3]. تتكون ناقلات ABC البشرية من 48 أو 49 فردًا من العائلة [3]. من بين هذه البروتينات P-glycoprotein (ABCB1) ، وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP / MXR / ABC-P / ABCG2) ، والبروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRP1 / ABCC1 و MRP2 / ABCC2) تعمل كمضخات لتدفق الأدوية للأدوية المضادة للسرطان ، ويمنح تعبيرهم النمط الظاهري MDR على الخلايا السرطانية [4-8].

يتم ترميز البروتين السكري P البشري بواسطة مقاومة الأدوية المتعددة 1 (MDR1) الجين الموجود على الكروموسوم 7q21 ، ويتم التعبير عنه على نطاق واسع في غشاء البلازما وغشاء جولجي والقناة داخل الخلايا للأنسجة البشرية الطبيعية ، بما في ذلك الكبد والكلى والقولون والغدة الكظرية والأمعاء والمشيمة والخلايا الأولية المكونة للدم والخلايا البطانية في حواجز الدم في الدماغ والمشيمة الدموية ودم الخصية. يعمل P-Glycoprotein في نقل و / أو إفراز ركائزه وحماية هذه الأنسجة من المواد الفعالة فيزيولوجيًا والعوامل السامة للخلايا والمواد الغريبة الحيوية [9-11]. يرتفع تعبير P-Glycoprotein بشكل كبير في الأورام المقاومة للأدوية ويضخ العديد من الأدوية المضادة للسرطان ، مثل anthracyclines ، فينكا قلويدات ، epipodophyllotoxins ، والتاكسانات ، وأدوية أخرى ، بما في ذلك الديجوكسين ، ومثبطات إنزيم البروتياز HIV ، والستاتينات ، والأجانب الحيوية [12-17]. وبالتالي ، فإن تعبير P-glycoprotein في الخلايا السرطانية يمنح MDR لهذه الأدوية المضادة للسرطان.

يتكون P-Glycoprotein من 1280 من الأحماض الأمينية ويتم التعبير عنه كبروتين سكري في غشاء البلازما 170-180 كيلو دالتون الذي يمتلك اثنين من NBDs و TMDs متماثلتين تتكون من ستة αمجالات الغشاء الحلزوني الممتد [4-6].تشكل اثنا عشر قطعة غشائية في TMDs لبروتين P- سكري مسامًا نشطًا ، مع توجيه كل من NBDs في السيتوبلازم ، ويتم تصدير الأدوية من خلال هذا المسام. تلعب المقاطع الغشائية 1 و 5 و 6 و 11 و 12 أدوارًا مهمة في ربط الركائز بالبروتين P-glycoprotein ، مما يسمح لها بإعطاء تنوع وخصوصية ركائز [18-21]. على سبيل المثال ، يؤدي استبدال فينيل ألانين بالألانين في الموضع 335 في TM6 إلى تقليل تقارب البروتين للفينبلاستين والأكتينوميسين D مقارنةً بالبروتين السكري من النوع البري ، بينما لا يزال هذا الاستبدال يمنح مقاومة للكولشيسين والدوكسوروبيسين [19]. ومع ذلك ، يفقد P-glycoprotein مع الاستبدال الثلاثي في ​​TM12 (L975A / V981A / F983A) نشاطه في نقل الرودامين 123 و daunorubicin ، على الرغم من أنه يحافظ على نشاط نقل الدواء الضعيف للجسم فيراباميل ، كالسين- AM ، والجسم - باكليتاكسيل [21]. وبالتالي ، فإن تعديل مواقع الارتباط بالعقاقير الخاصة بالبروتين السكري من النوع P ينتج عنه أنماط نقل فريدة لكل دواء.

2. لوائح ما بعد الترجمة للبروتين P-Glycoprotein

2.1. تعديل تعبير P-Glycoprotein بواسطة مسار إشارات البروتين Kinase المنشط Mitogen (MAPK)

في دراساتنا السابقة ، خفّض هرمون الاستروجين تعبير البروتين السكري P في خطوط خلايا سرطان الثدي الإيجابية لمستقبلات هرمون P-glycoprotein ، MCF-7 / MDR و T-47D / MDR ، وتعبير BCRP الخاضع للتنظيم في التعبير الإيجابي لمستقبلات هرمون BCRP. خلايا MCF-7 و MCF-7 / BCRP و T-47D / BCRP. ومع ذلك ، لم يخفضوا تنظيم تعبير البروتين السكري P في خط خلايا سرطان الثدي الذي يعبر عن مستقبلات هرمون P-glycoprotein السالب MDA-MB-231 / MDR أو خط خلايا سرطان المبيض المقاوم لمستقبلات هرمون الاستروجين NCI / ADR-RES [22 ، 23]. كان تقليل تنظيم BCRP يعتمد على 17

- استراديول (E2) بوساطة التخليق الحيوي للبروتين بعد النسخ ولكن ليس على نسخ BCRP الجين أو تحلل البروتين [22]. أفادت مجموعة بحثية أخرى أن مثبطات فوسفاتيديلينوسيتول 3-أوه كيناز (PI3K) قللت من تنظيم تعبير BCRP على سطح خلية BCRP التي تعبر عن خلايا LLC-PK1 [24]. تشير هذه التقارير إلى أن بعض مسارات الإشارات تشارك في تنظيم التعبير عن البروتين السكري ، ربما من خلال تعديلات ما بعد النسخ ، مثل الفسفرة ، أو الارتباط بالجليكوزيل ، أو التواجد في كل مكان. لفحص هذه الفرضية ، قمنا بفحص مثبطات مختلفة تعمل على تغيير تعبير P-glycoprotein في خط خلية ورم القولون والمستقيم البشري الذي يعبر عن البروتين السكري ، HCT-15 ، ووجدنا أن MAPK / مثبطات كيناز كيناز (MEK) التي تنظم إشارة خارج الخلية (U0126 و PD98059) ومثبط بروتين الصدمة الحرارية 90 (HSP90) (تانيسبيمايسين ، 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin [17-AAG]) ، تعبير P-glycoprotein المنظم [25].

تتضمن إشارات MAPK ثلاثة مسارات: مسار كيناز (ERK) خارج الخلية (المعروف أيضًا باسم مسار MAPK الكلاسيكي) ، ومسار p38 MAPK ، ومسار c-Jun N-terminal kinase (JNK). يعد مسار ERK أحد أهم مسارات إشارات نمو الخلايا ، لا سيما في الخلايا السرطانية ، بينما تتضمن مسارات p38 MAPK و JNK إشارات تستجيب للإجهاد [26 ، 27]. يتكون مسار ERK من مستقبلات التيروزين كيناز ، راس ، راف ، مجاهدي خلق ، ERK ، و p90 ريبوسومال S6 كيناز (p90RSK). ينظم ERK المنشط الأحداث الخلوية المختلفة ، بما في ذلك نمو الخلايا ، والتمايز ، والتطور ، والاستماتة ، من خلال p90RSK أو عن طريق التنشيط المباشر لعوامل النسخ النهائية [26]. HSP90 هو بروتين مساعد ، ينظم الخلايا المعرضة للضغوط البيئية ، ويتحكم في استقرار وقوية ونشاط البروتينات المختلفة المرتبطة بـ HSP90 [28]. يقوم HSP90 بتقوية طي بروتينات Raf و MEK وبالتالي يوفر أنشطة كيناز الخاصة بهم. تشير النتائج الموصوفة أعلاه إلى أن مثبطات MEK و HSP90 تثبط مسار ERK ، مما يؤدي إلى تقليل تنظيم تعبير P-glycoprotein.

تم اختبار مثبط PI3K LY294002 ومثبط p38 MAPK SB203580 ومثبط JNK SP600125 ولم يؤثروا على تعبير P-glycoprotein [25]. وصفت تقارير مختلفة الارتباط بين p38 MAPK و P-glycoprotein: أدى تنشيط p38 MAPK إلى تقليل التعبير عن MDR1 و MRP1 mRNAs في خلايا BEL-7402/5-FU المقاومة لـ 5 فلورويوراسيل [29] ، في حين أن تثبيط p38 MAPK قلل من نشاط البروتين المنشط -1 (AP-1) و MDR1 التعبير الجيني في خلايا SGC7901 / VCR المقاومة للفينكريستين [30]. عكس SB203580 أيضًا MDR بوساطة P-glycoprotein لخلايا L1210 / VCR دون التأثير على تعبير P-glycoprotein [31]. تم الإبلاغ أيضًا عن أن مسار JNK متورط في تنظيم مروج MDR1 الجين. 7-in الغائب المتماثل 1 (SIAH1) ، وهو E3 يوبيكويتين يجاز الذي ينظم تحلل اليوبيكويتين البروتوزومي لعدد من البروتينات ، وينشط JNK ويقلل MDR1 تعبير mRNA من خلال الترويج لربط c-Jun بموقع AP-1 في MDR1 المروج [32]. نظير السيكلوسبورين ، PSC833 ، قلل من تنظيم التعبير عن MDR1 الجين عن طريق تنشيط JNK / c-Jun / AP-1 وقمع العامل النووي كابا ب (NF-

ب) [33]. وبالتالي ، فإن مسار JNK / c-Jun / AP-1 هو منظم سلبي لـ MDR1 التعبير الجيني. ومع ذلك ، فقد أظهرت بعض المجموعات البحثية أن AP-1 هو المنشط الجيني لـ MDR1 [30 ، 34]. لذلك ، يجب أن يحدث التنظيم المزدوج في موقع AP-1 في MDR1 المروجين.

لم تقلل مثبطات MEK من البروتين السكري الداخلي المنشأ لخلايا HCT-15 و SW620-14 فحسب ، بل قللت أيضًا البروتين السكري الخارجي المنشأ لخلايا MCF-7 / MDR و MDA-MB-231 / MDR دون التأثير على الخلايا. MDR1 مستويات مرنا. ضربة قاضية من إيرك أو p90RSK خفضت الجينات أيضًا تعبير P-glycoprotein في جميع خطوط الخلايا المذكورة أعلاه [25]. تم دعم هذه النتائج من خلال دراسة أدت فيها الزرنيخ إلى زيادة تعبير P-glycoprotein مع زيادة تنظيم ERK1 / 2 الفسفوري ، والذي تم إلغاؤه بواسطة المعالجة المسبقة بـ U0126 [35]. في المقابل ، ذكرت عدة مجموعات ذلك MDR1 يتم تنظيم التعبير الجيني بواسطة عوامل النسخ النهائية في مسار ERK [36-38]. وبالتالي ، فإن مسار ERK ينظم P-glycoprotein /MDR1 التعبير في كل من مستويات النسخ وما بعد النسخ.

التحفيز بعامل نمو البشرة (EGF) أو عامل نمو الأرومة الليفية الأساسي بعد تجويع المصل أدى إلى تنشيط مسار إشارات مستقبلات عامل نمو البشرة وزيادة تعبير البروتين السكري [25]. كما أدى الإفراط في التعبير عن H-Ras أو c-Raf أو MEK1 / 2 أو ERK1 / 2 أو p90RSK1 / 2 إلى زيادة تعبير P-glycoprotein ، في حين أن الإفراط في التعبير عن p110

الوحدة الفرعية من PI3K ، الفوسفاتيز من النوع البري أو المتحور ومتماثل التنسن المحذوفة من الكروموسوم 10 (PTEN) ، أو Akt1 ، وكلها متورطة في مسار إشارات PI3K-Akt [2 ، 39] ، لم تؤثر على تعبير P-glycoprotein [ 25]. وبالتالي ، فإن مسار MAPK ، ولكن ليس مسار PI3K-Akt ، يتحكم في تعبير P-glycoprotein.

خفضت معالجة خلايا HCT-15 مع U0126 من [35 S] ميثيونين / بروتين سيستين المسمى P-glycoprotein في تجربة مطاردة النبض ، بينما [35 S] methionine / cysteine ​​المسمى P-glycoprotein في خلايا HCT-15 غير المعالجة كانت مستقرة نسبيًا. U0126 أيضًا ينشط بشكل تآزري إشارات موت الخلايا المبرمج التي يسببها باكليتاكسيل في الخلايا التي تعبر عن البروتين السكري [25]. تشير هذه البيانات إلى أن مسار إشارات MAPK ينظم بشكل إيجابي تعبير P-glycoprotein ويحميه من التدهور. لذلك يُعتقد أن هذا المسار هدف جيد للتغلب على MDR بوساطة P-glycoprotein.

2.2. التحلل Ubiquitin-Proteasomal of P-Glycoprotein

تم اقتراح عمليتين لتحلل البروتين لتقليل BCRP: مطوية بشكل صحيح BCRP مع نيتم نقل الارتباط بالجليكوزيل المرتبط إلى غشاء البلازما ثم يتحلل عبر المسار الذاتي ، أو BCRP غير المطوي (على سبيل المثال ، الناجم عن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في BCRP الجين) يخضع لتدهور اليوبيكويتين البروتوزومي [40 ، 41]. تتحلل بسرعة ΔF508-CFTR / ABCC7 المشوهة ، وهي الطفرة الأكثر شيوعًا في قناة الأنيون الانتقائية للكلور وتسبب التليف الكيسي ، بسبب التدهور المرتبط بالشبكة الإندوبلازمية [42-45]. قمنا بفحص آلية تحلل P-glycoprotein ووجدنا أن علاج الخلايا بمثبطات البروتوزوم (MG132 ، lactacystin ، أو bortezomib) أظهر زيادة سريعة في المستويات الداخلية والخارجية من P-glycoprotein [46]. ومع ذلك ، فإن تثبيط التحلل الذاتي عن طريق معالجة الخلايا مع bafilomycin A1 لم يؤثر على مستويات P-glycoprotein. عزز MG132 انتشار البروتين السكري P وأخر اختفاء P-glycoprotein في تجربة مطاردة سيكلوهيكسيميد ، مما يشير إلى أن مسار ubiquitin-proteasome ينظم تدهور بروتين P-glycoprotein.

يعتبر تحلل البروتينات مهمًا للحفاظ على توازن البروتين في الخلايا ، ويلعب مسار يوبيكويتين-بروتيازوم دورًا مركزيًا في هذا التحلل [62-65]. تعمل سلاسل البوليوبيكويتين كواسمات على البروتينات المستهدفة ، والتي يتعرف عليها البروتيازوم. يتم تنظيم اقتران يوبيكويتين إلى ركيزة من خلال التفاعل المتسلسل لثلاثة إنزيمات ، إنزيم تنشيط يوبيكويتين E1 ، وإنزيم يوبيكويتين المترافق E2 (UBE2) ، ويوبيكويتين E3 ليغاز. ترتبط ligases E3 مباشرة ببروتينات الركيزة. لذلك ، فهي أهم مكونات عملية اقتران يوبيكويتين. لقد بحثنا عن الشركاء الملزمين للجزء C- الطرفي داخل الخلايا من P-glycoprotein المرتبط بتدهوره باستخدام وقت امتصاص / تأين الليزر بمساعدة المصفوفة المناعية لفحص الطيف الكتلي للرحلة (MALDI / TOF MS) وتحديد F- صندوق البروتين 15 (FBXO15 ، المعروف أيضًا باسم FBX15) كمرشح ملزم [46]. ثم أكدنا بعد ذلك على FBXO15 كأحد الشركاء الملزمين لبروتين P-glycoprotein من خلال إثبات أن البروتين السكري من النوع P البري مرسب مع FBXO15. يتم تصنيف ligases ubiquitin E3 إلى ثلاث مجموعات مختلفة ، بناءً على وجود مجالات HECT أو U-box أو RING-finger. في بعض الحالات ، يتكون E3 ligase من عدة بروتينات ، مثل مركب SCF ، والذي يتكون من بروتين S-phase kinase المرتبط بالبروتين 1 (Skp1) ، و Cullin1 (Cul1) ، و Rbx1 ، وبروتين F-box متغير خاص بالركيزة [ 62-67]. يتم تصنيف FBXO15 في عائلة O لبروتينات F-box ويقال إنه يشكل مركب ubiquitin E3 ligase

مع Rbx1 و Skp1 و Cul1 [66 ، 68]. ومع ذلك ، لم يتم تحديد ركائز حتى هذه الدراسة.

قمنا بفحص 23 UBE2s لتحديد البروتينات التي ترتبط بكل من FBXO15 و P-glycoprotein [46]. من بين هؤلاء ، تم تحديد UBE2R1 (المعروف أيضًا باسم CDC34 أو UBCH3) باعتباره الشريك الملزم لكلا البروتينين ، ومن المتوقع أن يكون وسيطًا بين UBE2R1 و P-glycoprotein في تحلل اليوبيكويتين البروتيني لبروتين P-glycoprotein. بحضور MG132 ، ضربة قاضية لـ FBXO15 و / أو UBE2R1 خفض مستوى البروتين السكري P في كل مكان دون التأثير على مستوى البروتين السكري الكلي. في المقابل ، في حالة عدم وجود MG132 ، فإن ضربة قاضية لـ FBXO15 أو UBE2R1 زيادة مستويات P-glycoprotein دون التأثير MDR1 مستويات مرنا. تمشيا مع هذه النتائج ، FBXO15- أظهرت الخلايا المستنفدة مقاومة للفينكريستين وخفضت مستويات الرودامين داخل الخلايا 123 ، وهو ركيزة فلورية من بروتين جليكوبروتين P ، مقارنة بخلايا التحكم المنقولة بواسطة الحمض النووي الريبي المخفوق الصغير المتداخل (سيرنا). تشير هذه النتائج إلى أن مسار تحلل يوبيكويتين-بروتوزومال ، بما في ذلك UBE2R1 والمركب ، ينظم تحلل البروتين السكري. ومع ذلك ، لم يتم توضيح الحديث المتبادل بين تحلل يوبيكويتين-بروتوزومال لبروتين P-glycoprotein وتثبيط MEK.

2.3 الاتجار بالبروتين P-Glycoprotein وإعادة تدويره

الالتهام الذاتي هو مسار التحلل الليزوزومي من خلال الالتقام الخلوي وله نفس أهمية مسار يوبيكويتين-بروتوزوم في تدهور البروتين واستتبابه [69 ، 70]. العديد من بروتينات الغشاء ، بما في ذلك المستقبلات والناقلات ، يعاد تدويرها إلى غشاء البلازما من خلال إعادة تدوير النظام الداخلي. تقوم بعض بروتينات الشحن بفرز غشاء الخلية بما في ذلك البروتينات المهملة في حويصلات لامعة داخلية لأجسام متعددة الحبيبات (الإندوسومات المبكرة) ، ويمكن للأجسام متعددة الحواف الناضجة (الإندوسومات المتأخرة) أن تندمج مع الجسيم الجسيمي. تسمى حويصلات الاندماج باسم autolysosomes ، ويتم تحلل الحويصلات وبروتينات الشحن بواسطة الإنزيمات الليزوزومية.

تنتمي Rab GTPases إلى أكبر عائلات GTPase الصغيرة وتنظم النقل الحويصلي للعديد من البروتينات في الالتقام الخلوي والإخراج الخلوي وإعادة التدوير. تم الإبلاغ عن خضوع إحدى عائلة Rab GTPase ، Rab11a ، للاتجار من النوع البري والمتحور (

F508) CFTRs لإعادة التدوير القمي في خلايا الظهارة الهوائية البشرية [71]. في الآونة الأخيرة ، تمت مراجعة Rab4 و Rab5 لتنظيم تهريب P-glycoprotein وإعادة تدويره والتحكم في تحلل P-glycoprotein المترجمة على غشاء سطح الخلية [72]. أدى الإفراط في التعبير عن الطافرة من النوع البري أو النشط بشكل أساسي لـ Rab4 إلى انخفاض التعبير عن البروتين السكري على سطح الخلية ، في حين أن الطافرة السلبية السائدة لم تؤثر على تعبير البروتين السكري على غشاء البلازما [73]. تحدث هذه الظاهرة بسبب التنظيم بوساطة Rab4 لإخراج الخلايا من البروتين السكري في الجسيم الداخلي المبكر. في المقابل ، يُقترح Rab5 لتنظيم كل من الإفراز الخلوي والالتقام الخلوي للبروتين P-glycoprotein [74 ، 75]. الإفراط في التعبير عن الطفرة السائدة السائدة لـ Rab5 المتراكمة في التعبير عن البروتين السكري داخل الخلايا ، مما يشير إلى أن Rab5 ينظم خروج الخلايا من البروتين السكري [74]. أظهرت مجموعة أخرى أن Rab5 ينظم أيضًا الالتقام الخلوي للبروتين P-glycoprotein [75]. أدى الإفراط في التعبير عن Rab5 من النوع البري إلى إعادة تدوير البروتين السكري P من غشاء البلازما إلى كسور داخل الخلايا. وبالتالي ، فإن بعض GTPases الصغيرة ، بما في ذلك Rab4 و Rab5 ، تتحكم في تعبير P-glycoprotein على غشاء البلازما من خلال تهريبه وإعادة تدويره.

Bafilomycin A1 هو مثبط لانصهار الإندوسوم مع الليزوزوم. كما ذكرنا سابقًا ، عالجنا الخلايا باستخدام بافيلوميسين A1 لمدة 6 ساعات ، لكن الدواء لم يؤثر على تعبير P-glycoprotein [46]. تشير هذه النتيجة إلى أنه من المتوقع أن يحتاج الاتجار بالبروتين السكري وإعادة تدويره إلى وقت طويل. في الواقع ، أبلغت بعض المجموعات عن نصف عمر اختفاء P-glycoprotein من غشاء البلازما والذي يتراوح بين 15-72 ساعة على عدة خطوط خلوية وتحت ظروف تجريبية مختلفة [76-79]. لذلك ، قد يوجد مسار تحلل اليوبيكويتين - البروتوزوم كنظام تحلل سريع للبروتين ، كما أن مسار الاتجار وإعادة التدوير الداخلي يعمل كنظام بطيء في توازن البروتين السكري.

2.4 استقرار P-Glycoprotein و Glycosylation الذي ينظمه Pim-1 Kinase

تم تحديد كيناز بروتين سيرين / ثريونين Pim-1 في الأصل كموقع تكامل أولي في التكوُّن اللمفاوي لفيروس سرطان الدم Moloney Murine [80 ، 81]. غالبًا ما يُلاحظ الإفراط في التعبير عن Pim-1 في الأورام الخبيثة البشرية المتنوعة ، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان المعدة [82]. يعزز Pim-1 نمو الخلايا السرطانية من خلال تعزيز تقدم دورة الخلية ، وهجرة الخلايا ، وترجمة البروتين ومن خلال قمع موت الخلايا المبرمج. تم الإبلاغ عن اثنين من الأشكال الإسوية للبروتين من Pim-1 و 33 كيلو دالتون Pim-1S و 44 كيلو دالتون Pim-1L ، ليكونا منتجات ترجمة بديلة ويعرضان توطينًا خلويًا مختلفًا: Pim-1S في كل من السيتوبلازم والنواة و Pim-1L بشكل أساسي على غشاء بلازمي.

يحتوي P-Glycoprotein على تسلسل إجماع الفسفرة Pim-1 ، QDRKLS ، الموجود بين الأحماض الأمينية 678 و 683 ، و 44 كيلو دالتون Pim-1L ، ولكن ليس 33 كيلو دالتون Pim-1S ، تم الإبلاغ عنه للتوسط في فسفرة Ser683 في P- بروتين سكري [83]. تحمي فسفرة Ser683 هذه البروتين السكري من النوع P من التدهور ويسمح بربطه بالجليكوزيل والتعبير عن سطح الخلية. ضربة قاضية لـ بيم -1 عن طريق إدخال RNA قصير الشعر قلل من الفسفرة واستقرار P-glycoprotein ، و في المختبر أظهر فحص كيناز الفسفرة Pim-1L بوساطة P-glycoprotein. خلايا HL60 / VCR هي خلايا سرطان الدم النخاعي البشري المقاومة للفينكريستين والتي تعبر عن بروتين P-glycoprotein ، وقد عززت معالجتها بمثبط Pim-1 ، SGI-1776 ، التحلل السريع للبروتين P-glycoprotein بعمر نصف يبلغ ساعة واحدة ، بينما كان نصف العمر في الخلايا غير المعالجة 9 ساعات. أدى علاج الخلايا باستخدام SGI-1776 و MG132 إلى تأخير اختفاء P-glycoprotein.

استقر Pim-1 على 150 كيلو دالتون P-glycoprotein ، وهو أحد أشكال البروتين السكري P-glycosylated ، وعزز الارتباط بالجليكوزيل والانتقال اللاحق إلى سطح الخلية. كما أدى تثبيط Pim-1 إلى توعية خلايا P-glycoprotein-overexpressing لدوكسوروبيسين في فحص تكوين مستعمرة. تشير هذه النتائج إلى أن Pim-1 ينظم تعبير P-glycoprotein على سطح الخلية عن طريق حماية شكل 150 كيلو دالتون من P-glycoprotein من التحلل البروتوزومي ويدعم جزئيًا اكتشافنا أن مسار ubiquitin-proteasome مهم في تحلل P-glycoprotein [ 46].

تم الإبلاغ أيضًا عن Pim-1L لفسفوريلات Thr362 في BCRP ويعزز ثنائيته في خلايا سرطان البروستاتا البشرية [84]. تم تحديد Pim-1L باعتباره بروتينًا مرتبطًا بـ BCRP في فحص الخميرة ثنائي الهجين. تم تأكيد ارتباط Pim-1L بـ BCRP في الجسم الحي و في المختبر، وتم تأكيد تلاؤمها في الخلايا المستنبتة. أدى استبدال ثريونين مع الألانين في الموضع 362 (T362A) في BCRP إلى إلغاء التعبير عن سطح الخلية ، و dimerization ، ونشاط النقل لـ BCRP ، في حين أن استبدال هذا الثريونين بحمض الأسبارتيك (T362D) زاد من المقاومة الخلوية للميتوكسانترون والتوبوتيكان ، على الرغم من الضربة القاضية بيم -1. وهكذا ، يقوم Pim-1L بتعديل MDR في الخلايا السرطانية من خلال تنظيم ليس فقط تعبير P-glycoprotein ولكن أيضًا تعبير BCRP ، على الرغم من أن الآليات التنظيمية مختلفة تمامًا لكلا البروتينين.

2.5 فسفرة P-Glycoprotein بواسطة بروتين Kinase C (PKC) وبروتين Kinase A (PKA)

في التسعينيات ، تم عرض PKC و PKA لفوسفوريلات مخلفات السيرين في منطقة الرابط من P-glycoprotein [85 ، 86]. أفادت عدة مجموعات أن PKC و PKA ضروريان لنقل وظيفة P-glycoprotein ، بينما دحض آخرون ذلك ، على الرغم من أن جميع المجموعات اتفقت على فسفرة P-glycoprotein بوساطة PKC أو PKA. تشامبرز وآخرون حددت ثلاث بقايا فسفرة بوساطة PKC (Ser661 و Ser667 و Ser671) وثلاث بقايا فسفرة بوساطة PKA (Ser667 و Ser671 و Ser683) في P-glycoprotein باستخدام ببتيد P-glycoprotein الاصطناعي [85]. كل منهم يقع على منطقة الرابط داخل الخلايا بين أول NBD و TM7.

تم الإبلاغ عن الانتقال المرتبط بـ PKA للبروتين السكري من قبل مجموعتين مختلفتين [87 ، 88].تعبر خلايا الثدييات عن شكلين إسويين من PKA ، النوع الأول والنوع الثاني ، والتي تتميز بوحدات فرعية تنظيمية مختلفة [89 ، 90]. يسمى مجمع PKA من النوع الأول "PKA-RI" ، ومجمع PKA من النوع II هو "PKA-RII". يتم توطين PKA-RI بشكل أساسي في السيتوبلازم ويعرض حساسية أعلى لـ cAMP من PKA-RII. على النقيض من ذلك ، فإن معظم PKA-RIIs ترتكز على عضيات وهياكل خلوية محددة من خلال الارتباط ببروتينات A-kinase (AKAPs). يوفر هذا مستوى مهمًا من التحكم ، مما يضمن خصوصية نقل الإشارة بوساطة cAMP. أفادت التقارير أن الوحدة الفرعية التنظيمية لـ PKA ، PKA-RII ، تنظم التهريب الفعال للبروتين السكري إلى غشاء البلازما القمي القمي [87]. علاج خلايا HepG2 بمثبط سينثاز الجلوكوزيلسيراميد ، د,إل-ثريو -1-فينيل-2-ديكانويلامينو -3-مورفولينو-1-بروبانول ، منع ظهور P-glycoprotein على الأسطح القمية المركبة حديثًا. ومن ثم ، فإن تخليق الجلوكوزيلسيراميد هو عامل مهم في النقل الفعال من جولجي إلى سطح قمي للبروتين السكري. AKAP350 ، وهو أحد بروتينات التثبيت لـ PKA-RII ، متورط أيضًا في التعبير المستقطب لبروتين P-glycoprotein على غشاء القناة القمية [88].

في المقابل ، دحضت مجموعات بحثية أخرى الارتباط الوظيفي بين P-glycoprotein و PKC أو PKA. جيرمان وآخرون. عبرت عن النوع البري والبروتين السكري المعيب في الفسفرة في خلايا الثدييات وقارنوا مستويات تعبيرهم وحساسيتهم مع فينبلاستين وكولشيسين ودوكسوروبيسين [86]. ومع ذلك ، لم يظهر نوعان من الخلايا أي اختلافات في تعبير البروتين السكري أو حساسية الدواء ، مما يشير إلى أن فسفرة البروتين السكري ليس ضروريًا للتعبير والوظيفة. أفاد كل من Cvijic و Chin أيضًا أن نشاط PKA-RI لم يكن مرتبطًا بتعبير P-glycoprotein [91]. أظهرت العديد من الخلايا التي تعبر عن بروتين P-glycoprotein مع أنشطة PKA-RI المتنوعة مستويات متساوية من P-glycoprotein ولم يلاحظ وجود اختلافات في حساسيتها تجاه doxorubicin أو paclitaxel أو colchicine.

وهكذا ، أظهرت عدة مجموعات نتائج متضاربة فيما يتعلق بالارتباط بين P-glycoprotein و PKC أو PKA. يُعتقد مؤخرًا أن PKA ، بما في ذلك AKAP350 و PKC ، ينظمان انتقال البروتين السكري P ووظيفته عبر فسفرته ، لكن الأدلة ليست قاطعة بعد.

3. لوائح النسخ MDR1 mRNA و P-Glycoprotein Expression

3.1. لائحة النسخ MDR1 تعبير

العديد من متواليات ربط عامل النسخ ، مثل تلك الخاصة بـ AP-1 و NF- B وعوامل النسخ المتشعبة O1 (FOXO1 ، المعروف أيضًا باسم FKHR) و O3a (FOXO3a ، المعروف أيضًا باسم FKHRL1) ، وعامل الخلية التائية / المحسن اللمفاوي عامل (TCF / LEF) ، في منطقة المروج من MDR1 الجين وأنشطة النسخ الخاصة بـ MDR1 المروج استجابة لعوامل النسخ هذه. كما ذكر أعلاه ، ترتبط عوامل النسخ AP-1 و NF- B مباشرة بمنطقة المروج لـ MDR1 الجين [30–34 ، 92 ، 93]. تم الإبلاغ عن AP-1 للحث على النسخ من MDR1 محفز في خلايا سرطان المعدة البشري المقاومة للفينكريستين SGC7901 / VCR وخلايا Caco-2 المقاومة للفينبلاستين [30 ، 34] ، في حين ثبت أن تعبير AP-1 يثبط هذا النسخ في سلالات خلوية مختلفة ، بما في ذلك H460 / MDR ، SKOV3 / MDR و A498 و SK-MES-1 / DX1000 [32 ، 33]. يُعتقد أن هذه النتائج المتناقضة يتم تحديدها بواسطة جهات التنظيم ، مثل c-Jun و c-Fos و ATF2. أدى تنشيط NF-B بواسطة فينبلاستين في خلايا Caco-2 ، وعن طريق الأنسولين في خلايا الورم الكبدي لدى الفئران ، وعن طريق أنواع الأكسجين التفاعلية والكادميوم في خلايا النبيبات القريبة من الكلى إلى تنظيم التعبير عن MDR1 mRNA للدفاع عن الأنسجة والخلايا من هذه المواد [33 ، 34 ، 92-94]. كما ثبت أن عامل الصدمة الحرارية 1 وبروتين الصدمة الحرارية 27 يعملان على قمع MDR1 تعبير mRNA من خلال تعطيل NF- B في خلايا سرطان الثدي البشرية المقاومة للدوكسوروبيسين [94]. وبالتالي ، فإن إشارات NF-B هي أحد المسارات المهمة المشاركة في تنظيم النسخ MDR1.

تشارك إشارات PI3K-Akt في نسخ ملف MDR1 الجين. يؤدي الإنتاج بوساطة PI3K للرسول الثاني فوسفاتيديلينوسيتول-3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3) إلى تنشيط كيناز 1 المعتمد على الفوسفوينوسيتيد 1 (PDK1) بوساطة Akt [2]. الركيزة 1 لتوكسين البوتولينوم C3 المرتبط برأس (Rac1) عبارة عن بروتين G صغير من عائلة Rho وأحد المنشطات لـ Akt من خلال تنشيط PI3K [95]. يحفز تنشيط PI3K و Rac1 بواسطة مسرطنة الكبد 2-acetylaminofluorene MDR1 مرنا من خلال تنشيط Akt في خلايا سرطان الكبد البشري HepG2 والكلى البشرية الجنينية (HEK) 293 خلية [96]. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة نتائج مختلفة ، حيث قام FOXO1 و FOXO3a ، اللذان يتم تنظيمهما سلبًا من خلال تثبيط يعتمد على Akt للإزاحة النووية [97] ، على تنظيم MDR1 نشاط المروج في خلايا سرطان الثدي MCF-7 / ADR المقاومة للدوكسوروبيسين وخلايا سرطان الدم البشري K562 [98-100]. كما تم تحسين المعلومات الصامتة 2 تقويم العظام 1 (SIRT1) MDR1 نشاط المروج عبر تنشيط FOXO1 في خلايا MCF-7 / ADR [99]. تُعزى هذه الاختلافات إلى عوامل غير معروفة ، ولكن هناك مجموعة كبيرة ومتنوعة من العوامل اللاجينية التي تعمل في MDR1 تعتبر منطقة المروج في كل خط خلوي متورطة.

تعزز إشارات Wnt / -catenin التعبير عن MDR1 مرنا. أدى تنشيط إشارات Wnt / -catenin بواسطة الكادميوم ، كلوريد الليثيوم ، تثبيط الجليكوجين سينثاز كيناز 3 (GSK-3) ، أو تعداء cDNA إلى تعزيز الانتقال النووي للكاتينين وتفعيل عامل النسخ TCF / LEF. تنشيط TCF / LEF ينظم التعبير عن الجينات المستهدفة ، بما في ذلك ج- myc, سيكلين D1، و MDR1لزيادة انتشار وتجنب موت الخلايا المبرمج ومقاومة التسمم المعدني لخلايا سرطان الكلى وخلايا بطانة الأوعية الدموية وخلايا ابيضاض الدم النخاعي المزمن [101-103]. GSK-3 هو هدف مصب لـ Akt ويتم تنظيمه سلبًا من قبله [2]. لذلك ، فإن تنشيط Akt يعزز نسخ ملف MDR1 الجين من خلال تعطيل GSK-3 وتفعيل إشارات Wnt / -catenin.

3.2 رابطة MicroRNAS مع MDR1 mRNA و P-Glycoprotein Expression

تم الإبلاغ عن عدد من microRNAs (miRs) لتعديل التعبير عن MDR1 mRNA و P-glycoprotein (الجدول 1) [104]. بعضها ، بما في ذلك miR-451 و miR-27a و miR-508-5p و miR-331-5p و miR-298 و miR-145 ، ترتبط ارتباطًا مباشرًا بالمنطقة غير المترجمة 3′ (UTR) من MDR1 mRNA وقمع التعبير P- بروتين سكري [47-50 ، 53-55]. تم تقليل التعبير عن miR-27a و miR-451 MDR1 تعبير mRNA و P-glycoprotein وزيادة الحساسية للأدوية المضادة للسرطان لخطوط الخلايا السرطانية MDR A2780DX5 و KB-V1 و MCF-7 / DOX والخلايا الجذعية لسرطان القولون والمستقيم [47-49]. أدى الإفراط في التعبير عن miR-508-5p بشكل كافٍ إلى عكس مقاومة خلايا سرطان المعدة للعديد من عوامل العلاج الكيميائي عن طريق كبت البروتين السكري من النوع P [53]. تم الإبلاغ عن التعبير عن miR-331-5p بشكل عكسي مع التعبير عن البروتين السكري P في خلايا K562 / DOX ، والإفراط في التعبير عن miR-331-5p في خطوط خلايا سرطان الدم المقاومة للدوكسوروبيسين K562 / DOX و HL60 / DOX زيادة حساسيتهم للدوكسوروبيسين [50]. قامت microRNAs أخرى ، miR-298 و miR-145 ، بقمع نسخ MDR1 الجين في خلايا MDA-MB-231 و HEK293 المقاومة للدوكسوروبيسين ، على التوالي [54 ، 55].


شاهد الفيديو: B Cell Lymphomas (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Doron

    أنا آسف ، لكنني أعتقد أنك ترتكب خطأ. دعونا نناقش هذا. أرسل لي بريدًا إلكترونيًا إلى PM.

  2. Mazin

    بيننا يتحدث ، أوصيك بالبحث على google.com

  3. Tagor

    أوافق ، الرسالة الرائعة

  4. Atkinson

    نعم المرأة الجذابة تشتت الانتباه. بالضبط - تعبت من الأيام الحرجة - تغيير الجنس !!!!! شرح صورة مضحكة: "Ass. منظر أمامي "سبع مربيات لديهن ... أربعة عشر ثديًا - متعة هذا صحيح - بغض النظر عن كمية الفودكا التي تتناولها ، ما زلت تركض مرتين! (حكمة). لقد وضع خوفًا طفيفًا. ما هو من؟ انترنو الذي يشرب سبع مرات - اشرب مرة واحدة! ما إذا كان يمكن تغيير مكان الحقنة الشرجية. تفتقر الفتيات إلى الأنوثة ، والنساء يفتقرن إلى العذرية. هذه بالضبط المجموعة النحتية: هرقل يمزق فم صبي يتبول. جعلت هذه الشارة الرائعة على رجل يبلغ وزنه 150 كيلوغرامًا مآخذ التوصيل بعيدة عن متناول معظم الأطفال - يموت أكثر الموهوبين. ))) زوجة صديقي ليست امرأة بالنسبة لي ... ولكن إذا كانت جميلة. ...... ليس صديقي)))

  5. Warwyk

    لا أعرف أي نوع من الأسلحة التي سيتم خوض الحرب العالمية الثالثة ، ولكن الرابع - بالعصي والحجارة.



اكتب رسالة