معلومة

12.5: علم التخلق - علم الأحياء

12.5: علم التخلق - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

اعتقد أرسطو أن الجنين نشأ من كتلة غير متبلورة ، "بذرة أقل تخليقًا بالكامل مع روح مغذية وجميع أجزاء الجسم". أدى التطور المتأخر للمجهر إلى أوصاف أكثر تفصيلاً (إذا كانت غير دقيقة) للتطور الجنيني. في عام 1677 ، اعتقد أنطون فون ليفينهوك ، الذي كان ينظر إلى حيوان منوي بشري بواسطة مجهره ، أنه رأى إنسانًا مصغرًا في الداخل! الإنسان الصغير ، أو القزم، أصبح مثالًا لـ بريفورميشن نظرية.

وصف ويليام هارفي ، أيضًا في القرن السابع عشر ، التغيرات في التشكل في نمو أجنة الدجاج (والحيوانات الأخرى). صاغ هارفي المصطلح التخلق لمواجهة الفكرة القائلة بأن أي هياكل بالغة الصغر في البويضات أو الحيوانات المنوية نمت ببساطة أكبر أثناء الحمل الجنيني. وفي الوقت نفسه ، قادت تجارب أخرى علماء الأجنة إلى استنتاج مفاده أن البيئة الفيزيائية والكيميائية للجنين تؤثر بشدة على نمو الجنين. وهكذا فإن درجة الحرارة ودرجة الحموضة وفي حالة بيض الدجاج تؤثر على نمو الجنين. في سلسلة من التجارب الأنيقة للغاية التي تم الإبلاغ عنها في عام 1924 ، أفاد هانز سبيمان أن الخلايا المرتبطة بتمايز منطقة واحدة من الجنين يمكن زرعها في جزء مختلف من نفس الجنين ، أو إلى جنين آخر تمامًا ، حيث يؤدي ذلك إلى تطور أنسجة جديدة . حصل على جائزة نوبل عام 1935 في علم وظائف الأعضاء والطب لاكتشافه الجنين المنظمون التي يسببها التشكل.

أظهر علماء الأجنة الآخرون (بما في ذلك كونراد وادينجتون) أن الخلايا المقتولة بالتجميد أو الغليان لا تزال تسبب التشكل بعد وضعها على الجنين. وبالتالي ، فإن المواد الكيميائية الفعلية تؤثر على التطور الجنيني. حقيقة أن الاختلافات في البيئة الفيزيائية أو الكيميائية يمكن أن تؤثر على التطور الجنيني دفعت الكثيرين إلى استنتاج أن البيئة لعبت الدور المهيمن وأن الجينات لعبت دورًا ثانويًا فقط في النمط الظاهري النهائي للكائن الحي. على عكس معظم زملائه علماء الأجنة ، كان وادينجتون يؤمن بدور أكثر إنصافًا للجينات والبيئة في تحديد النمط الظاهري. بتكييف مصطلح التخلق اللاجيني ، صاغ مصطلح علم التخلق لوصف تأثير البيئة على التطور الجنيني (1942 ، النمط اللاجيني. مسعى. 1: 18–20).

في ذلك الوقت ، أدى مفهوم علم التخلق إلى جدل بين الطبيعة والتنشئة. نحن نفهم الآن أن الاختلافات في التأثير البيئي يمكن أن تتسبب في اختلاف مظهر الأفراد من نفس الجينات (النمط الجيني) (النمط الظاهري). إن النسخة الحديثة من حجة الطبيعة مقابل التنشئة لها علاقة أكبر بالسمات المعقدة ، على سبيل المثال مدى تأثير الجينات مقابل البيئة على الذكاء وعلم النفس والسلوك. هناك الكثير مما يجب عمله وأدلة قليلة لحل هذه الأسئلة ... ومن المحتمل أن العديد من العوامل التي تؤثر على هذه السمات تفصل بينها تجريبيًا.

في هذه الأيام ، ينظر مجال علم التخلق عن كثب في تفاعلات البروتين في حقيقيات النوى التي تؤثر على التعبير الجيني. لا تغير هذه التفاعلات بنية الجينات (أو الحمض النووي) ، ولكن البروتينات (والجزيئات الأخرى) التي تؤثر على كيفية استخدام الحمض النووي والجينات. كما رأينا ، فإن التحكم في النسخ يتضمن عوامل النسخ التي تتعرف على التسلسلات التنظيمية في الحمض النووي وترتبط بها مثل المعززات أو كاتمات الصوت. غالبًا ما تتطلب تفاعلات الحمض النووي للبروتين تغييرات هيكلية انتقائية في تشكيل الجينات المحيطة بالكروماتين. يمكن أن تكون هذه التغييرات عميقة ومستقرة ، ولا يمكن التراجع عنها بسهولة.

مثال على علم التخلق هو وراثة تعديلات بروتين الكروماتين التي تصاحب تغيرات التعبير الجيني في التطور. بإعطاء إشارة مناسبة ، على سبيل المثال هرمون في الوقت المناسب ، تستجيب بعض الخلايا بإعادة ترتيب الكروماتين والتعبير عن مجموعة جديدة من الجينات. يحدد النمط الجديد للتعبير الجيني الخلية التي تمايزت. المئات ، بل الآلاف من هذه التغييرات تصاحب التقدم من البويضة المخصبة إلى كائن حقيقي النواة ناضج تمامًا. يتم نقل كل واحد من هذه التغييرات في الخلية إلى الأجيال القادمة من الخلايا عن طريق الانقسام الفتيلي ، وهو ما يمثل الأنسجة والأعضاء المختلفة في الكائن الحي. ومن ثم ، فإن العديد من مختلف الإبيجينوم تمثل خلايانا المتمايزة وراثي.

باختصار ، علم التخلق هو دراسة متى وكيف تكتسب الخلايا غير المتمايزة (الخلايا الجذعية الجنينية وبعد ذلك ، الخلايا الجذعية البالغة) خصائصها اللاجينية ومن ثم تنقل معلوماتها اللاجينية إلى الخلايا المولدة. كما سنرى بعد قليل ، فإن الوراثة اللاجينية لا تقتصر على الخلايا الجسدية ، بل يمكن أن تمتد عبر الأجيال! أولاً ، دعونا نلقي نظرة على هذا التاريخ الموجز لفهمنا المتغير للتطور.

اقترح جان بابتيست لامارك (على سبيل المثال) أنه عندما تطول رقبة الزرافة بحيث يمكنها الوصول إلى طعام أعلى في الأشجار ، فإن هذه الشخصية سوف يرثها الجيل القادم من الزرافة. وفقا لامارك ، كان التطور هادفبهدف التحسين.

في وقت لاحق ، نشر داروين أفكاره حول التطور بواسطة الانتقاء الطبيعي، حيث تختار الطبيعة من السمات الموجودة مسبقًا في الأفراد (المادة الخام للتطور). الفرد الذي يصادف أن يكون لديه سمة مفيدة بشكل عشوائي يكون لديه ميزة البقاء (والإنجاب) في بيئة متغيرة.

في وقت لاحق ، بعد إعادة اكتشاف تجارب مندل الجينية ، أصبح من الواضح بشكل متزايد أن جينات الكائن الحي موروثة ، وتنتقل عبر الأجيال ، وهي أساس سمات الكائن الحي. بحلول بداية القرن العشرين ، تم تجاهل فكرة لامارك عن الشخصيات المكتسبة عن قصد.

الوراثة اللاجينية تعني مخططًا جينيًا بالإضافة إلى مخطط الحمض النووي الخاص بنا. هذا يعني أنه بالإضافة إلى نقل جينات الوالد الذكر والأنثى ، فإن الخصائص اللاجينومية (أي الجينات يتم التعبير عنها ومتى) تنتقل أيضًا إلى الجيل التالي. شك وادينجتون في ذلك مبكرًا ، واصفًا هذه الظاهرة الاستيعاب الجيني، ومرة ​​أخرى أثار الجدل! هل الاستيعاب الجيني يجعل لامارك على حق بعد كل شيء؟ اتهم علماء الأحياء التنموية البارزون Waddington بتعزيز التطور الهادف. أنكر وادينجتون وآخرون هذا الاتهام ، محاولين شرح كيف يمكن أن تكون المعلومات اللاجينية وراثية ، دون أن يؤدي إلى هادف تطور.

هل يوجد في الواقع ملف الشفرة اللاجينية؟ أدت البيانات من بلدة Överkalix السويدية الصغيرة إلى تجديد الاهتمام بالظواهر اللاجينية. ضع في اعتبارك الحصاد الدقيق والولادة والمرض والوفاة والسجلات الديموغرافية والصحية الأخرى التي تم جمعها وتحليلها بواسطة L.O. Bygren وزملاؤه في معهد كارولينسكا السويدي.

يتم عرض عينة من بيانات Bygren في الجدول أدناه.

بدا للطبيب الصالح كأن البيئة تؤثر على الميراث! يبدو الأمر كما لو أن البيئة كانت تسبب بالفعل التغيير المكتسب في الجد الذي لا ينتقل لواحد بل عبر جيلين ... وبطريقة خاصة بالجنس!

تم إثبات هذه الظاهرة بعد ذلك تجريبياً من خلال تعرض الفئران الحوامل لسم. عانت جرذان الفئران التي ولدت لأمهات مكشوفات من مجموعة متنوعة من الأمراض. قد يكون هذا متوقعًا إذا تمت زيارة التأثيرات السامة على الأم على الجراء النامية ، على سبيل المثال من خلال المشيمة. ومع ذلك ، عندما نضجت صغار الفئران المريضة وتزاوجت مع الإناث ، نشأ الجراء في القمامة الجديدة وهم يعانون من نفس الأمراض التي يعاني منها الوالد الذكر. هذه بالرغم من أن الإناث الحوامل في هذه الحالة لم يتعرضن للسموم. لأن الأنثى الأصلية كانت حاملاً بالفعل عندما تعرضت للخلايا ، فإن خلايا الخط الجرثومي (البويضات والحيوانات المنوية) في فضلاتها لم تتعرض لطفرات في الرحم. هذا يمكن أن يعني فقط أن الأنماط اللاجينية للتعبير الجيني تسببها السم في خلايا خط جرثومة الجراء (تلك المقدر أن تصبح حيوانات منوية وبويضات) في الرحم تم الاحتفاظ بها أثناء النمو حتى النضج الجنسي ، ثم انتقلت إلى ذريتها ، حتى أثناء الحمل في أنثى عادية غير معرّضة.

للحصول على بعض النتائج التجريبية المثيرة للاهتمام حول كيفية تأثير النظام الغذائي على التغيير الجيني في ذبابة الفاكهة ، انقر هنا. للحصول على أدلة حديثة على دور مثيلة الحمض النووي الذكري في الوراثة اللاجينية عبر الأجيال ، تحقق من هذا الرابط.

في هذه الأيام ، يصف مصطلح علم التخلق التغييرات الوراثية في تعديلات الكروماتين والتعبير الجيني. نحن نعلم الآن أن التكوينات اللاجينية للكروماتين الأكثر استقرارًا تشمل أنماط تعديل الهيستون (أستلة ، فسفرة ، مثيلة ...) أو DNA (مثيلة ، فسفرة ...). يمكن لمثل هذه التغييرات تحويل ألياف 30 نانومتر إلى عقد نيوكليوسوم مقاس 10 نانومتر "خرز على خيط" ... والعكس صحيح. تؤدي مثل هذه التغييرات في الكروماتين (إعادة تشكيل الكروماتين) إلى أنماط متغيرة من التعبير الجيني ، سواء أثناء التطور الطبيعي أو عند التشويش بسبب العوامل البيئية (الوفرة أو القيود على التغذية أو السموم / السموم أو خيارات نمط الحياة الأخرى). الدراسة النشطة لأنماط مثيلة الحمض النووي لها اسمها الخاص ، الميثيلوميكس! تحقق من تعريفات علم التخلق والتسميات لمزيد من التسميات اللاجينية.
لنختتم هذا الفصل بسؤال وبعض الملاحظات. هل يمكنك التأكد من أن عادة التدخين لديك لن تؤثر على صحة أطفالك أو أحفادك؟ ماذا عن عاداتك في الأكل؟ الشرب؟ ليس من المخيف بعض الشيء أن أعرف أن لديّ سلالة إبيجينوم ساذجة يمكن أن تتأثر بسلوكي ، الجيد والسيئ. وأن أطفالي (وربما أحفادي) سيرثون إرث الوراثي اللاجيني قبل وقت طويل من حصولهم على منزلي وأموالي. وقد لا يكون هذا كل شيء ... يمكن أن تمتد الذاكرة فوق الجينية في C. elegans إلى 14 جيلًا! اقرأ عن الوراثة اللاجينية الناتجة عن تعاطي الأب للكوكايين في خطايا الآب وحول الميراث اللاجيني متعدد الأجيال في الذاكرة اللاجينية في Caenorhabditis elegans.


التنبؤ اللاجيني للسمات المعقدة والموت

سمح توصيف مثيلة الحمض النووي (DNAm) على نطاق الجينوم بتطوير تنبؤات جزيئية للعديد من السمات والأمراض. قد تكون هذه المتنبئات أكثر دقة من الأنماط الظاهرية المبلغ عنها ذاتيًا ويمكن أن يكون لها تطبيقات سريرية.

نتائج

هنا ، تُستخدم نماذج الانحدار المعاقب لتطوير تنبؤات الحمض النووي لعشرة عوامل صحية وأسلوب حياة قابلة للتعديل في مجموعة مكونة من 5087 فردًا. باستخدام مجموعة اختبار مستقلة تضم 895 فردًا ، يتم فحص نسبة التباين الظاهري الموضح في كل سمة بحثًا عن تنبؤات جينية تعتمد على الحمض النووي. يتم إنشاء المنحنيات المميزة لمشغل المستقبل لاستكشاف الأداء التنبئي للتنبؤات القائمة على الحمض النووي ، باستخدام أنماط ظاهرية ثنائية التفرع. العلاقة بين درجات الحمض النووي والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب (ن = 212 حدثًا) عبر نماذج المخاطر النسبية من كوكس. تظهر تنبؤات الحمض النووي للتدخين والكحول والتعليم ونسبة الخصر إلى الورك للتنبؤ بالوفيات في النماذج متعددة المتغيرات. تظهر المتنبئات تمييزًا معتدلًا للسمنة واستهلاك الكحول وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة. هناك تمييز ممتاز لحالة التدخين الحالية ، وتمييز ضعيف للأفراد المتعلمين جامعيًا وأولئك الذين يعانون من ارتفاع الكوليسترول الكلي ، و LDL مع الكوليسترول المتبقي ، والإجمالي: نسب الكوليسترول الحميد.

الاستنتاجات

ترتبط تنبؤات DNAm بعوامل نمط الحياة المرتبطة بالصحة والوفيات. قد يكملون تنبؤات العمر القائمة على الحمض النووي لتحديد ملامح نمط حياة الأفراد والتنبؤ بمخاطر المرض.


علم الوراثة وعلم التخلق في السمنة

تعتبر السمنة من أخطر الأعباء الصحية التي تهدد العالم ، وقد زاد انتشارها بشكل ملحوظ خلال العقود الماضية. ربما تعتبر السمنة سمة وراثية. كشفت التعرفات على حالات نادرة من السمنة أحادية الجين أن الدوائر تحت المهاد ومحور الدماغ الدهني يلعبان دورًا مهمًا في تنظيم توازن الطاقة والشهية والجوع والشبع. على سبيل المثال ، تسبب الطفرات في جين اللبتين السمنة من خلال الإفراط في تناول الطعام تقريبًا. ترتبط السمنة الشائعة (متعددة العوامل) ، الناتجة على الأرجح عن التفاعل المتضافر بين العوامل الوراثية والتخلقية والبيئية ، بوضوح بالاستعداد الوراثي من خلال متغيرات مخاطر متعددة ، والتي ، مع ذلك ، تمثل جزءًا بسيطًا فقط من تقلب مؤشر كتلة الجسم العام. على الرغم من أن GWAS فتحت طرقًا جديدة في توضيح الجينات المعقدة وراء السمنة الشائعة ، إلا أن فهم الآليات البيولوجية المتعلقة بالمخاطر المحددة التي تسهم في السمنة لا يزال غير مفهوم جيدًا. العوامل غير الوراثية مثل سلوك الأكل أو النشاط البدني تعدل بشدة من المخاطر الفردية للإصابة بالسمنة. قد تتفاعل هذه العوامل مع الاستعداد الوراثي للسمنة من خلال آليات الوراثة اللاجينية. وهكذا ، هنا ، نستعرض المعرفة الحالية حول السمنة أحادية الجين والشائعة (متعددة العوامل) التي تسلط الضوء على التطورات الحديثة الهامة في معرفتنا حول كيفية مشاركة التنظيم اللاجيني في مسببات السمنة.

الكلمات الدالة: الواسمات فوق الجينية المتغيرات الجينية السمنة الطب الدقيق خصوصية الأنسجة.


علم التخلق وبيئاتنا

يبحث العديد من العلماء في كيفية استخدام علم التخلق للمساعدة في شفاء الجسم. يسعى آخرون إلى تحديد كيف يمكن أن تؤثر الندوب الجسدية أو العاطفية من البيئة أو السنوات الأولى ، جنبًا إلى جنب مع نمط حياتنا وعاداتنا ، على عمرنا البيولوجي ونتائجنا مع تقدمنا ​​في السن.

على سبيل المثال ، قام الباحث الممول من NIA Morgan Levine ، دكتوراه ، من قسم علم الأمراض بجامعة ييل ، بخطوات كبيرة في تطبيق التحليل الحسابي الحديث لإيجاد المؤشرات الحيوية التي ترتبط بالاختلافات بين التقويم والعمر البيولوجي. المؤشرات الحيوية هي بصمات في الجسم يمكن أن تساعد في قياس العمليات الطبيعية أو المرض أو العدوى أو التعرض للسموم. استخدم ليفين نهج التعلم الآلي للعثور على أنماط في الدراسات الطولية الكبيرة مثل المسح الوطني لفحص الصحة والتغذية التابع لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها لتحديد مجموعة من تسعة مؤشرات حيوية كانت تنبئًا دقيقًا بمخاطر الأمراض المستقبلية ، والأداء ، والوفيات عند دمجها مع الأعمار التقويمية للمشاركين.

في كثير من الأحيان سنحدد العمر البيولوجي في بُعد واحد ، لكننا نعلم أن الشيخوخة بحد ذاتها متعددة الأبعاد ، لذلك نريد أن نفهم بشكل أفضل الشيخوخة الشخصية ، ليس فقط المعدل ولكن تنوع الخبرات ، بالإضافة إلى عوامل الخطر المختلفة على أساس نمط الحياة أو الخلفية. .

- مورغان ليفين ، دكتوراه.

أظهر بحث ليفين أدلة على وجود اختلافات كبيرة في نتائج الشيخوخة الصحية بين المجموعات الاجتماعية والاقتصادية. على سبيل المثال ، الشيخوخة المتسارعة بين الأمريكيين من أصل أفريقي تجعل عمرهم البيولوجي أكبر بنحو ثلاث سنوات من أقرانهم البيض من نفس العمر الزمني. قال ليفين: "نرى تفاوتات كبيرة بين الجماعات العرقية والإثنية". "لا نعتقد أن هذه اختلافات جينية فطرية ولكننا نعتقد أن هذه اختلافات جينية فطرية ولكن أكثر حول ما تواجهه المجموعات المختلفة وتواجهه خلال حياتهم."

تيري موفيت ، دكتوراه ، من جامعة ديوك ، باحث آخر مدعوم من NIA في هذا المجال ، يدرس كيف يمكن للعوامل السلوكية والاجتماعية في الحياة المبكرة أن تؤثر على الاختلافات طويلة المدى في العمر البيولوجي ، والوفيات ، والنتائج الصحية. يتتبع فريقها محن الحياة المبكرة ، والإجهاد المزمن ، وصحة الطفولة ، والشخصية ، والذكاء جنبًا إلى جنب مع قطع الألغاز الأقل قابلية للقياس ولكنها حيوية مثل الترابط الاجتماعي والعزلة والشعور بالهدف طوال حياتنا.

تدرس موفيت وفريقها بيانات من دراسات طولية مثل دراسة دنيدن متعددة التخصصات للصحة والتنمية في نيوزيلندا والتي تتعقب وتختبر المشاركين منذ أوائل السبعينيات. كشفت إحدى الدراسات عن عامل مفاجئ مرتبط بعمرنا البيولوجي: مستويات الذكاء التي تم قياسها في وقت مبكر من الحياة. المشاركون في دنيدن الذين حصلوا على درجات أعلى في اختبار الذكاء عندما كانوا أطفالًا كان لديهم دائمًا مقاييس عمر بيولوجي أصغر كبالغين من زملائهم المشاركين الذين لديهم ذكاء أقل في مرحلة الطفولة.

هناك العديد من التفسيرات المحتملة. يمكن أن يكون الأطفال الذين لديهم معدل ذكاء أعلى يكبرون ليصبحوا بالغين يميلون إلى العمل في الأماكن المغلقة ، ووظائف ذوي الياقات البيضاء التي تكون أقل ضرائب جسدية وتتطلب تعرضًا أقل لعوامل الإجهاد ، وبالتالي لا تتراكم سنوات من العمر البيولوجي الإضافي. ربما يعني الذكاء العالي وجود شبكة دعم أسرية أقوى ، والوصول إلى الموارد ، وفهم أهمية اتباع نظام غذائي صحي وممارسة الرياضة.

لكن موفيت يرى العلاقة مدى الحياة بين معدل الشيخوخة والذكاء على أنها لغز يحتاج إلى مزيد من الدراسة. وتقول إنه يمكن أن يؤكد على أهمية العمل على سد الفجوات في التعليم والتغذية والرعاية الصحية للأطفال المعرضين للخطر في جميع أنحاء العالم.

قالت: "هناك احتمال أن يكون ذكاء الطفولة نوعًا ما مثل طائر الكناري في منجم الفحم". "الدماغ هو العضو الأكثر جوعًا لدينا ويستخدم معظم موارد الجسم بالكامل. لذلك ، إذا كان هناك أي خطأ في أي مكان في الجسم بصحة جسدية ، فإنه يظهر أولاً في وظائف الدماغ. لذا ، على الرغم من أن الأطفال غالبًا ما يبدون بصحة جيدة ، إذا أعطيتهم اختبارات الذكاء ، يمكنك العثور على بعض الاختلاف الذي يمنحك دليلًا على من سينتهي به المطاف في الشيخوخة بسرعة أو ببطء ".

أظهرت دراسات متعددة أن الأقليات العرقية والإثنية تميل إلى أن يكون لها وضع اجتماعي واقتصادي أقل ومستويات تعليمية أقل ، والتي تميل إلى التواجد مع مستويات أعلى من الشدائد والصدمات والسمنة والإدمان والاكتئاب والتوتر. كل هذه الأمور بحاجة إلى أن تُحسب ، جنبًا إلى جنب مع البيولوجيا ، إذا أردنا حقًا الحصول على صورة دقيقة لشيخوخة الإنسان والمعدلات المختلفة التي نتقدم بها في العمر ، والاختلافات في المرونة في مواجهة العقبات. يبقى البحث حول هذه الأنواع من التفاوتات الصحية أولوية إستراتيجية لـ NIA.


علم التخلق والصحة

يمكن أن تؤثر التغييرات الجينية على صحتك بطرق مختلفة:

  1. الالتهابات
    يمكن أن تغير الجراثيم الوراثة اللاجينية لإضعاف جهاز المناعة لديك. هذا يساعد الجرثومة على البقاء على قيد الحياة.

السل الفطري يسبب مرض السل. يمكن أن تسبب العدوى بهذه الجراثيم تغيرات في الهيستونات في بعض خلايا المناعة لديك مما يؤدي إلى تحول & ldquooff & rdquo IL-12B الجين. تحول و ldquooff و rdquo IL-12B الجين يضعف جهاز المناعة ويحسن بقاء السل الفطري (3).

  1. سرطان
    تجعلك بعض الطفرات أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. وبالمثل ، فإن بعض التغييرات فوق الجينية تزيد من خطر الإصابة بالسرطان. على سبيل المثال ، وجود طفرة في BRCA1 الجين الذي يمنعه من العمل بشكل صحيح يجعلك أكثر عرضة للإصابة بالثدي وأنواع أخرى من السرطان. وبالمثل ، فإن زيادة مثيلة الحمض النووي التي تؤدي إلى انخفاض BRCA1 يزيد التعبير الجيني من خطر الإصابة بسرطان الثدي وغيره من السرطانات ، فبينما زادت الخلايا السرطانية من مثيلة الحمض النووي في جينات معينة ، فإن مستويات مثيلة الحمض النووي بشكل عام تكون أقل في الخلايا السرطانية مقارنة بالخلايا الطبيعية. يمكن أن يكون للأنواع المختلفة من السرطان التي تبدو متشابهة أنماط مختلفة من مثيلة الحمض النووي. يمكن استخدام علم التخلق للمساعدة في تحديد نوع السرطان الذي يعاني منه الشخص أو يمكن أن يساعد في العثور على السرطانات التي يصعب اكتشافها في وقت مبكر. لا يمكن لعلم التخلق وحده تشخيص السرطان ، وستحتاج السرطانات إلى التأكيد بإجراء مزيد من اختبارات الفحص.

زادت سرطانات القولون والمستقيم المثيلة في سبتمبر 9 الجين. تبحث بعض الاختبارات التجارية القائمة على الوراثة اللاجينية لسرطان القولون والمستقيم في مستويات مثيلة الحمض النووي في سبتمبر 9 الجين. عند استخدامها مع اختبارات الفحص التشخيصي الأخرى ، يمكن أن تساعد هذه الاختبارات القائمة على الوراثة اللاجينية في اكتشاف السرطان مبكرًا (5) (6).

  1. التغذية أثناء الحمل
    يمكن لبيئة وسلوك المرأة الحامل و rsquos أثناء الحمل ، مثل ما إذا كانت تأكل طعامًا صحيًا ، تغيير التخلق الوراثي للرضيع و rsquos. يمكن أن تستمر بعض هذه التغييرات لعقود وقد تجعل الطفل أكثر عرضة للإصابة بأمراض معينة.

كان الأشخاص الذين كانت أمهاتهم حاملين بها أثناء المجاعة أكثر عرضة للإصابة بأمراض معينة مثل أمراض القلب والفصام والسكري من النوع 2 (7). بعد حوالي 60 عامًا من المجاعة ، نظر الباحثون في مستويات المثيلة لدى الأشخاص الذين حملت أمهاتهم بها أثناء المجاعة. زاد هؤلاء الأشخاص من المثيلة في بعض الجينات وقللوا المثيلة في جينات أخرى مقارنة بإخوتهم الذين لم يتعرضوا للمجاعة قبل ولادتهم (8) (9) (10). يمكن أن تساعد هذه الاختلافات في المثيلة في تفسير سبب زيادة احتمالية إصابة هؤلاء الأشخاص بأمراض معينة في وقت لاحق من الحياة (7) (10) (11) (12).


محتويات

النيوكليوسومات عبارة عن أجزاء من الحمض النووي مزدوج الشريطة (dsDNA) ملفوفة حول مجمعات بروتينية تسمى نوى هيستون. تتكون نوى الهيستون هذه من 8 وحدات فرعية ، اثنتان من كل من H2A و H2B و H3 و H4. يشكل مركب البروتين هذا شكلًا أسطوانيًا يلتف حوله dsDNA بما يقرب من 147 زوجًا أساسيًا. تتشكل النيوكليوسومات كخطوة بداية لضغط الحمض النووي الذي يساهم أيضًا في الدعم الهيكلي وكذلك يخدم الأدوار الوظيفية. [2] هذه الأدوار الوظيفية تساهم بها ذيول وحدات هيستون الفرعية. تدخل ذيول الهيستون نفسها في الأخاديد الصغيرة للحمض النووي وتمتد من خلال الحلزون المزدوج ، [1] مما يتركها مفتوحة للتغييرات التي ينطوي عليها تنشيط النسخ. [3] وقد ارتبط الأسيتيل ارتباطًا وثيقًا بالزيادات في تنشيط النسخ بينما تم ربط نزع الأسيتيل بإلغاء تنشيط النسخ. تحدث هذه التفاعلات بعد الترجمة ويمكن عكسها. [3]

تحدث آلية الأسيتيل ونزع الأسيتيل على مجموعات NH3 + من بقايا الأحماض الأمينية ليسين. توجد هذه البقايا على ذيول الهيستونات التي تشكل النواة النووية لـ dsDNA المعبأ. هذه العملية مدعومة بعوامل تعرف باسم هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HATs). تسهل جزيئات HAT نقل مجموعة الأسيتيل من جزيء أسيتيل أنزيم A (Acetyl-CoA) إلى مجموعة NH3 + على اللايسين. عندما يتم نزع الأسيتيل من اللايسين ، فإن العوامل المعروفة باسم هيستون ديستيلاسز (HDACs) تحفز إزالة مجموعة الأسيتيل بجزيء من H2O. [3] [4]

الأستلة لها تأثير تغيير الشحنة الكلية لذيل الهيستون من الموجب إلى المحايد. يعتمد تكوين النيوكليوسوم على الشحنات الموجبة لهستونات H4 والشحنة السالبة على سطح نطاقات طيات الهيستون H2A. أسيتيل ذيول الهيستون يعطل هذا الارتباط ، مما يؤدي إلى ضعف ارتباط المكونات النووية. [1] من خلال القيام بذلك ، يكون الوصول إلى الحمض النووي أكثر سهولة ويؤدي إلى المزيد من عوامل النسخ القادرة على الوصول إلى الحمض النووي. وبالتالي ، من المعروف أن أستلة الهستونات تزيد من التعبير عن الجينات من خلال تنشيط النسخ. نزع الأسيتيل الذي تقوم به جزيئات HDAC له تأثير معاكس. من خلال نزع الأسيتيل عن ذيول الهيستون ، يصبح الحمض النووي أكثر التفافًا حول نوى الهيستون ، مما يجعل من الصعب على عوامل النسخ الارتباط بالحمض النووي. هذا يؤدي إلى انخفاض مستويات التعبير الجيني ويعرف باسم إسكات الجينات. [5] [6] [7]

تمثل الهستونات الأسيتيل ، نوى البروتين الثماني للنيوكليوسومات ، نوعًا من العلامات اللاجينية داخل الكروماتين. أظهرت الدراسات أن أحد التعديلات يميل إلى التأثير على تعديل آخر. لا يمكن أن تؤدي تعديلات الهستونات إلى تغييرات هيكلية ثانوية في نقاطها المحددة فحسب ، بل يمكن أن تسبب العديد من التغييرات الهيكلية في المواقع البعيدة التي تؤثر حتماً على الوظيفة. [8] مع تكرار الكروموسوم ، يتم نقل التعديلات الموجودة على الكروموسومات الأبوية إلى الكروموسومات الابنة. يمكن للتعديلات ، كجزء من وظيفتها ، تجنيد الإنزيمات لوظيفتها الخاصة ويمكن أن تساهم في استمرار التعديلات وتأثيراتها بعد حدوث التكرار. [1] لقد ثبت أنه ، حتى بعد تكرار واحد ، قد يظل التعبير عن الجينات متأثرًا بالعديد من الأجيال الخلوية لاحقًا. أظهرت دراسة أنه عند تثبيط إنزيمات HDAC بواسطة Trichostatin A ، أظهرت الجينات التي تم إدخالها بجانب الهيتروكروماتين المركزي تعبيرًا متزايدًا. بعد عدة أجيال من الخلايا ، في حالة عدم وجود المثبط ، لا يزال التعبير الجيني المتزايد يعبر عنه ، مما يدل على أنه يمكن إجراء التعديلات من خلال العديد من عمليات النسخ المتماثل مثل الانقسام والانقسام الاختزالي. [8]

تحرير هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HATs)

هيستون أسيتيل ترانسفيرازات ، والمعروفة أيضًا باسم HATs ، هي عائلة من الإنزيمات التي تعمل على أسيتيل ذيول الهيستون في الجسيم النووي. يتم التعبير عن هذا والتعديلات الأخرى بناءً على الحالات المتغيرة للبيئة الخلوية. [2] تم توثيق العديد من البروتينات بقدرات الأسيتيل ، وبعد فترة تم تصنيفها على أساس التشابه التسلسلي بينهما. هذه التشابهات عالية بين أفراد الأسرة ، لكن أعضاء من عائلات مختلفة يظهرون القليل جدًا من التشابه. [9] بعض العائلات الرئيسية التي تم تحديدها حتى الآن هي على النحو التالي.

تحرير عائلة GNAT

التحكم العام غير القابل للضغط 5 (Gcn5) - N-Acetyltransferases (GNATs) هو واحد من العديد من العائلات المدروسة مع قدرات الأستلة. [10] تشتمل هذه العائلة الفائقة على العوامل Gcn5 المتضمنة في مجمعات SAGA و SLIK و STAGA و ADA و A2 والعامل المرتبط بالبروتين المرتبط بـ Gcn5L و p300 / CREB (PCAF) و Elp3 و HPA2 و HAT1. [10] [11] تشمل السمات الرئيسية لعائلة GNAT نطاقات HAT التي يبلغ طولها حوالي 160 وحدة بنائية ونطاق برومود محفوظ تم العثور عليه على أنه نموذج استهداف أسيتيل ليسين. [9] وقد ثبت أن Gcn5 له ركائز أسيتيل عندما يكون جزءًا من معقد. [11] تم العثور على المؤتلف Gcn5 ليكون متورطًا في أستلة هيستونز H3 في النواة. [2] [11] إلى حد أقل ، تم العثور على أسيتيل H2B و H4 هيستونات عند مشاركتها مع المجمعات الأخرى. [2] [3] [11] يتمتع PCAF بالقدرة على العمل كبروتين HAT وهستونات الأسيتيلات ، ويمكنه أسيتيل البروتينات غير الهيستون المرتبطة بالنسخ ، بالإضافة إلى العمل كمنشط في العديد من العمليات بما في ذلك تكوين العضل ، والمستقبلات النووية التنشيط الوسيط وتنشيط إشارات عامل النمو. Elp3 لديه القدرة على أسيتيل جميع الوحدات الفرعية للهيستون ويظهر أيضًا تورطًا في إنزيم RNA polymerase II holoenzyme. [2]

عائلة مايست تحرير

يشكل كل من MOZ (بروتين إصبع الزنك اللوكيميا الأحادي) و Ybf2 / Sas3 و Sas2 و Tip60 (Tat Interacting Protein) مجموعة MYST ، وهي عائلة أخرى معروفة تعرض قدرات الأسيتيل. تشمل هذه العائلة Sas3 و SAS الأساسي المرتبط بـ SAS أسيتيل ترانسفيراز (Esa1) و Sas2 و Tip60 و MOF و MOZ و MORF و HBO1. لأفراد هذه العائلة وظائف متعددة ، ليس فقط من خلال تنشيط الجينات وإسكاتها ، ولكن أيضًا تؤثر على التطور ولها آثار على الأمراض التي تصيب الإنسان. [11] يشارك كل من Sas2 و Sas3 في إسكات النسخ ، ويشارك كل من MOZ و TIF2 في تكوين منتجات انتقال سرطان الدم بينما تشارك MOF في تعويض الجرعة في ذبابة الفاكهة. تؤثر MOF أيضًا على تكوين الحيوانات المنوية في الفئران لأنها تشارك في توسيع فسفرة H2AX أثناء مراحل اللبتوتين إلى مراحل الانقسام الاختزالي. [12] نطاقات HAT لهذه العائلة ما يقرب من 250 وحدة بنائية والتي تشمل نطاقات الارتباط بالزنك الغنية بالسيستين بالإضافة إلى نطاقات الكرومود الطرفية N. تم العثور على بروتينات MYST Esa1 و Sas2 و Sas3 في الخميرة ، وتوجد MOF في ذبابة الفاكهة والفئران بينما تم العثور على Tip60 و MOZ و MORF و HBO1 في البشر. [9] Tip60 له دور في تنظيم نسخ الجينات ، وجد أن HBO يؤثر على عملية تكرار الحمض النووي ، MORF قادر على أسيتيل الهستونات الحرة (خاصة H3 و H4) وكذلك الهيستونات النووية. [2]

P300 / تحرير عائلة CBP

يشكل البروتين المرتبط بالفيروسات الغدية E1A البالغ 300 كيلو دالتون (p300) والبروتين المرتبط بـ CREB (CBP) العائلة التالية من HATs. [10] تحتوي هذه العائلة من HAT على نطاقات HAT يبلغ طولها ما يقرب من 500 وحدة بنائية وتحتوي على برومودومين بالإضافة إلى ثلاثة مجالات غنية بالسيستين والحامض والتي تساعد في تفاعلات البروتين. [9] من المعروف أن HATs هذه تستيل جميع الوحدات الفرعية للهيستون في النواة. لديهم أيضًا القدرة على أسيتيل وتوسط البروتينات غير الهيستونية المشاركة في النسخ وتشارك أيضًا في دورة الخلية والتمايز والاستماتة. [2]

تحرير القبعات الأخرى

هناك بروتينات أخرى لها قدرات الأسيتيل ولكنها تختلف في تركيبها عن العائلات المذكورة سابقًا. يُطلق على أحد HAT اسم مُنشط مستقبل الستيرويد 1 (SRC1) ، والذي يحتوي على مجال HAT يقع في الطرف C من البروتين جنبًا إلى جنب مع النطاقات الحلزونية الحلزونية الأساسية ونطاقات PAS A و PAS B مع مستقبلات LXXLL المتفاعلة في الوسط. آخر هو ATF-2 الذي يحتوي على مجال تنشيط النسخ (ACT) ومجال أساسي لربط الحمض النووي (bZip) بسحاب مع مجال HAT بينهما. الأخير هو TAFII250 الذي يحتوي على مجال Kinase في منطقة N-terminus ، ونطاقان برومودان يقعان في منطقة C-terminus ومجال HAT الموجود بينهما. [13]

تعديل هيستون ديسيتيلاز (HDACs)

هناك ما مجموعه أربع فئات تصنف Histone Deacetylases (HDACs). تتضمن الفئة الأولى HDACs 1 و 2 و 3 و 8. وتنقسم الفئة الثانية إلى مجموعتين فرعيتين ، الفئة IIA والفئة IIB. تشتمل الفئة IIA على HDACs 4 و 5 و 7 و 9 بينما تشتمل الفئة IIB على HDACs 6 و 10. تحتوي الفئة III على Sirtuins بينما تحتوي الفئة IV على HDAC11 فقط. [5] [6] يتم تقسيم فئات بروتينات HDAC وتجميعها معًا بناءً على المقارنة مع تناظرات التسلسل لـ Rpd3 و Hos1 و Hos2 لـ HDACs من الفئة الأولى و HDA1 و Hos3 لـ HDAC من الفئة II و sirtuins للفئة III HDACs. [6]

تحرير HDACs من الفئة الأولى

HDAC1 & amp HDAC2 تحرير

HDAC1 و amp HDAC2 هما في الدرجة الأولى من HDACs أكثر ارتباطًا ببعضهما البعض. [5] [6] من خلال تحليل التسلسلات الإجمالية لكل من HDACs ، وجد أن التشابه بينهما هو حوالي 82٪ متماثل. [5] تم العثور على هذه الإنزيمات لتكون غير نشطة عند عزلها مما أدى إلى استنتاج أنه يجب دمجها مع العوامل المساعدة من أجل تنشيط قدراتها على نزع الأسيتيل. [5] هناك ثلاثة مجمعات بروتينية رئيسية قد يدمجها HDAC 1 و amp 2. تشمل هذه المجمعات Sin3 (سميت على اسم بروتينها المميز mSin3A) ، ومركب إعادة تشكيل Nucleosome و Deacetylating Complex (NuRD) ، و Co-REST. [5] [6] يحتوي كل من مجمع Sin3 ومركب NuRD على HDACs 1 و 2 ، والبروتين المرتبط بـ Rb 48 (RbAp48) و RbAp46 الذي يشكل جوهر كل معقد. [2] [6] قد تكون هناك حاجة إلى مجمعات أخرى من أجل بدء أكبر قدر ممكن من النشاط المتاح. يمكن أيضًا أن ترتبط HDACs 1 و 2 مباشرة ببروتينات ربط الحمض النووي مثل Yin و Yang 1 (YY1) وبروتين الربط Rb 1 و Sp1. [5] تم العثور على HDACs 1 و 2 للتعبير عن الأدوار التنظيمية في جينات دورة الخلية الرئيسية بما في ذلك p21. [6]

يمكن أن يتأثر نشاط هذه HDACs بالفسفرة. تؤدي زيادة كمية الفسفرة (فرط الفسفرة) إلى زيادة نشاط ديستيلاز ، ولكنها تحط من التكوين المعقد بين HDACs 1 و 2 وبين HDAC1 و mSin3A / YY1. تؤدي كمية أقل من الطبيعي من الفسفرة (نقص الفسفرة) إلى انخفاض في كمية نشاط ديستيلاز ، ولكنها تزيد من كمية التكوين المعقد. وجدت دراسات الطفرات أن الفسفرة الرئيسية تحدث في البقايا Ser 421 و Ser 423. في الواقع ، عندما تم تحوير هذه البقايا ، لوحظ انخفاض كبير في كمية نشاط نزع الأسيتات. [5] هذا الاختلاف في حالة الفسفرة هو وسيلة للحفاظ على المستوى الأمثل من الفسفرة لضمان عدم وجود زيادة أو نقص في التعبير عن نزع الأسيتات. تم العثور على HDACs 1 و 2 حصريًا في النواة. [2] [6] في الفئران HDAC1 بالضربة القاضية (KO) ، وجد أن الفئران تموت أثناء التطور الجنيني وأظهرت انخفاضًا حادًا في الإنتاج ولكن زاد التعبير عن مثبطات كيناز المعتمدة على Cyclin (CDKIs) p21 و p27. لا يمكن حتى لتنظيم أنظمة HDAC الأخرى من الفئة الأولى أن تعوض عن فقدان HDAC1. يقود عدم القدرة على التعافي من HDAC1 KO الباحثين إلى الاعتقاد بأن هناك تفردًا وظيفيًا لكل من HDAC بالإضافة إلى تداخل تنظيمي بين العوامل. [6]

HDAC3 تحرير

تم العثور على HDAC3 ليكون أكثر ارتباطًا بـ HDAC8. يحتوي HDAC3 على منطقة غير محفوظة في المنطقة الطرفية C والتي وُجد أنها مطلوبة لقمع النسخ بالإضافة إلى نشاط ديستيلاز. كما تحتوي على منطقتين ، واحدة تسمى إشارة التوطين النووي (NLS) وكذلك إشارة التصدير النووي (NES). يعمل NLS كإشارة للعمل النووي بينما يعمل NES مع HDACs التي تؤدي العمل خارج النواة. يشير وجود كلتا الإشارتين لـ HDAC3 إلى أنه ينتقل بين النواة والسيتوبلازم. [5] تم اكتشاف أن HDAC3 يتفاعل مع غشاء البلازما. [6] يجب أن يستخدم HDAC3 وسيط إسكات مستقبلات حمض الريتينويك وهرمون الغدة الدرقية (SMRT) وعوامل الكابح المساعد للمستقبلات النووية (N-CoR) من أجل تنشيطها. [5] [6] عند القيام بذلك ، فإنه يكتسب القدرة على التعجيل المشترك مع HDACs 4 و 5 و 7. يمكن أيضًا العثور على HDAC3 معقدًا مع البروتين المرتبط بـ HDAC (HDRP). [5] تم العثور على HDACs 1 و 3 للتوسط في تفاعلات Rb-RbAp48 مما يشير إلى أنها تعمل في تقدم دورة الخلية. [5] [6] يُظهر HDAC3 أيضًا تورطه في التجديد الذاتي للخلايا الجذعية ودور النسخ المستقل في الانقسام. [6]

HDAC8 تحرير

تم العثور على HDAC8 ليكون أكثر تشابهًا مع HDAC3. السمة الرئيسية لها هي المجال التحفيزي الذي يحتوي على منطقة NLS في المركز. تم العثور على نسختين من HDAC تتضمن نسخة 2.0 كيلو بايت ونسخة 2.4 كيلو بايت. [5] على عكس جزيئات HDAC الأخرى ، عند تنقيتها ، أظهر HDAC هذا نشاطًا إنزيميًا. [6] في هذه المرحلة ، نظرًا لاكتشافه مؤخرًا ، لم يُعرف بعد ما إذا كان يتم تنظيمه بواسطة مجمعات بروتينية مشتركة القامع. كشفت البقع الشمالية أن أنواع الأنسجة المختلفة تظهر درجات متفاوتة من تعبير HDAC8 [5] ولكن لوحظ في العضلات الملساء ويعتقد أنها تساهم في الانقباض. [6]

تحرير HDACs من الفئة الثانية

تحرير الفئة IIA

تتضمن الفئة IIA HDACs HDAC4 و HDAC5 و HDAC7 و HDAC9. تم العثور على HDACs 4 و 5 أكثر تشابهًا مع بعضهما البعض بينما يحافظ HDAC7 على تشابه بينهما. تم اكتشاف ثلاثة أنواع مختلفة من HDAC9 بما في ذلك HDAC9a و HDAC9b و HDAC9c / HDRP ، بينما تم الاشتباه في المزيد. تم العثور على متغيرات HDAC9 لها أوجه تشابه مع باقي الفئة IIA HDACs. For HDAC9, the splicing variants can be seen as a way of creating a "fine-tuned mechanism" for differentiation expression levels in the cell. Different cell types may take advantage and utilize different isoforms of the HDAC9 enzyme allowing for different forms of regulation. HDACs 4, 5 and 7 have their catalytic domains located in the C-terminus along with an NLS region while HDAC9 has its catalytic domain located in the N-terminus. However, the HDAC9 variant HDAC9c/HDRP lacks a catalytic domain but has a 50% similarity to the N-terminus of HDACs 4 and 5. [5]

For HDACs 4, 5 and 7, conserved binding domains have been discovered that bind for C-terminal binding protein (CtBP), myocyte enhancer factor 2 (MEF2) and 14-3-3. [5] [6] All three HDACs work to repress the myogenic transcription factor MEF2 which an essential role in muscle differentiation as a DNA binding transcription factor. Binding of HDACs to MEF2 inhibits muscle differentiation, which can be reversed by action of Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase (CaMK) which works to dissociate the HDAC/MEF2 complex by phosphorylating the HDAC portion. [5] They have been seen to be involved in cellular hypertrophy in muscle control differentiation as well as cellular hypertrophy in muscle and cartilage tissues. [6] HDACs 5 and 7 have been shown to work in opposition to HDAC4 during muscle differentiation regulation so as to keep a proper level of expression. There has been evidence that these HDACs also interact with HDAC3 as a co-recruitment factor to the SMRT/N-CoR factors in the nucleus. Absence of the HDAC3 enzyme has shown to lead to inactivity which makes researchers believe that HDACs 4, 5 and 7 help the incorporation of DNA-binding recruiters for the HDAC3-containing HDAC complexes located in the nucleus. [5] When HDAC4 is knocked out in mice, they suffer from a pronounced chondrocyte hypertrophy and die due to extreme ossification. HDAC7 has been shown to suppress Nur77-dependent apoptosis. This interaction leads to a role in clonal expansion of T cells. HDAC9 KO mice are shown to suffer from cardiac hypertrophy which is exacerbated in mice that are double KO for HDACs 9 and 5. [6]

Class IIB Edit

The Class IIB HDACs include HDAC6 and HDAC10. These two HDACs are most closely related to each other in overall sequence. However, HDAC6's catalytic domain is most similar to HDAC9. [5] A unique feature of HDAC6 is that it contains two catalytic domains in tandem of one another. [5] [6] Another unique feature of HDAC6 is the HDAC6-, SP3, and Brap2-related zinc finger motif (HUB) domain in the C-terminus which shows some functions related to ubiquitination, meaning this HDAC is prone to degradation. [5] HDAC10 has two catalytic domains as well. One active domain is located in the N-terminus and a putative catalytic domain is located in the C-terminus [5] [6] along with an NES domain. [5] Two putative Rb-binding domains have also been found on HDAC10 which shows it may have roles in the regulation of the cell cycle. Two variants of HDAC10 have been found, both having slight differences in length. HDAC6 is the only HDAC to be shown to act on tubulin, acting as a tubulin deacetylase which helps in the regulation of microtubule-dependent cell motility. It is mostly found in the cytoplasm but has been known to be found in the nucleus, complexed together with HDAC11. HDAC10 has been seen to act on HDACs 1, 2, 3 (or SMRT), 4, 5 and 7. Some evidence has been shown that it may have small interactions with HDAC6 as well. This leads researchers to believe that HDAC10 may function more as a recruiter rather than a factor for deacetylation. However, experiments conducted with HDAC10 did indeed show deacetylation activity. [5]

Class IV HDACs Edit

HDAC11 Edit

HDAC11 has been shown to be related to HDACs 3 and 8, but its overall sequence is quite different from the other HDACs, leading it to be in its own category. [5] [6] HDAC11 has a catalytic domain located in its N-terminus. It has not been found incorporated in any HDAC complexes such as Nurd or SMRT which means it may have a special function unique to itself. It has been found that HDAC11 remains mainly in the nucleus. [5]

Transcription regulation Edit

The discovery of histone acetylation causing changes in transcription activity can be traced back to the work of Vicent Allfrey and colleagues in 1964. [14] The group hypothesized that histone proteins modified by acetyl groups added negative charges to the positive lysines, and thus, reduced the interaction between DNA and histones. [15] Histone modification is now considered a major regulatory mechanism that is involved in many different stages of genetic functions. [16] Our current understanding is that acetylated lysine residues on histone tails is associated with transcriptional activation. In turn, deacetylated histones are associated with transcriptional repression. In addition, negative correlations have been found between several histone acetylation marks. [17]

The regulatory mechanism is thought to be twofold. Lysine is an amino acid with a positive charge when unmodified. Lysines on the amino terminal tails of histones have a tendency to weaken the chromatin's overall structure. Addition of an acetyl group, which carries a negative charge, effectively removes the positive charge and hence, reduces the interaction between the histone tail and the nucleosome. [18] This opens up the usually tightly packed nucleosome and allows transcription machinery to come into contact with the DNA template, leading to gene transcription. [1] : 242 Repression of gene transcription is achieved by the reverse of this mechanism. The acetyl group is removed by one of the HDAC enzymes during deacetylation, allowing histones to interact with DNA more tightly to form compacted nucleosome assembly. This increase in the rigid structure prevents the incorporation of transcriptional machinery, effectively silencing gene transcription.

Another implication of histone acetylation is to provide a platform for protein binding. As a posttranslational modification, the acetylation of histones can attract proteins to elongated chromatin that has been marked by acetyl groups. It has been hypothesized that the histone tails offer recognition sites that attract proteins responsible for transcriptional activation. [19] Unlike histone core proteins, histone tails are not part of the nucleosome core and are exposed to protein interaction. A model proposed that the acetylation of H3 histones activates gene transcription by attracting other transcription related complexes. Therefore, the acetyl mark provides a site for protein recognition where transcription factors interact with the acetylated histone tails via their bromodomain. [20]

Histone code hypothesis Edit

The Histone code hypothesis suggests the idea that patterns of post-translational modifications on histones, collectively, can direct specific cellular functions. [21] Chemical modifications of histone proteins often occur on particular amino acids. This specific addition of single or multiple modifications on histone cores can be interpreted by transcription factors and complexes which leads to functional implications. This process is facilitated by enzymes such as HATs and HDACs that add or remove modifications on histones, and transcription factors that process and "read" the modification codes. The outcome can be activation of transcription or repression of a gene. For example, the combination of acetylation and phosphorylation have synergistic effects on the chromosomes overall structural condensation level and, hence, induces transcription activation of immediate early gene. [22]

Experiments investigating acetylation patterns of H4 histones suggested that these modification patterns are collectively maintained in mitosis and meiosis in order to modify long-term gene expression. [8] The acetylation pattern is regulated by HAT and HADC enzymes and, in turn, sets the local chromatin structure. In this way, acetylation patterns are transmitted and interconnected with protein binding ability and functions in subsequent cell generation.

Bromodomain Edit

The bromodomain is a motif that is responsible for acetylated lysine recognition on histones by nucleosome remodelling proteins. Posttranslational modifications of N- and C-terminal histone tails attracts various transcription initiation factors that contain bromodomains, including human transcriptional coactivator PCAF, TAF1, GCN5 and CREB-binding protein (CBP), to the promoter and have a significance in regulating gene expression. [23] Structural analysis of transcription factors has shown that highly conserved bromodomains are essential for protein to bind to acetylated lysine. This suggests that specific histone site acetylation has a regulatory role in gene transcriptional activation. [24]

Inflammatory diseases Edit

Gene expression is regulated by histone acetylation and deacetylation, and this regulation is also applicable to inflammatory genes. Inflammatory lung diseases are characterized by expression of specific inflammatory genes such as NF-κB and AP-1 transcription factor. Treatments with corticosteroids and theophylline for inflammatory lung diseases interfere with HAT/HDAC activity to turn off inflammatory genes. [25]

Specifically, gene expression data demonstrated increased activity of HAT and decreased level of HDAC activity in patients with Asthma. [26] Patients with chronic obstructive pulmonary disease showed there is an overall decrease in HDAC activity with unchanged levels of HAT activity. [27] Results have shown that there is an important role for HAT/HDAC activity balance in inflammatory lung diseases and provided insights on possible therapeutic targets. [28]

Cancer Edit

Due to the regulatory role during transcription of epigenetic modifications in genes, it is not surprising that changes in epigenetic markers, such as acetylation, can contribute to cancer development. HDACs expression and activity in tumor cells is very different from normal cells. The overexpression and increased activity of HDACs has been shown to be characteristic of tumorigenesis and metastasis, suggesting an important regulatory role of histone deacetylation on oncogene expression. [29] One of the examples is the regulation role of histone acetylation/deacetylation in P300 and CBP, both of which contribute to oncogenesis. [30]

Approved in 2006 by the U.S. Food and Drug Administration (FDA), Vorinostat represents a new category for anticancer drugs that are in development. Vorinostat targets histone acetylation mechanisms and can effectively inhibit abnormal chromatin remodeling in cancerous cells. Targets of Vorinostat includes HDAC1, HDAC2, HDAC3 and HDAC6. [31] [32]

Carbon source availability is reflected in histone acetylation in cancer. Glucose and glutamine are the major carbon sources of most mammalian cells, and glucose metabolism is closely related to histone acetylation and deacetylation. Glucose availability affects the intracellular pool of acetyl-CoA, a central metabolic intermediate that is also the acetyl donor in histone acetylation. Glucose is converted to acetyl-CoA by the pyruvate dehydrogenase complex (PDC), which produces acetyl-CoA from glucose-derived pyruvate and by adenosine triphosphate-citrate lyase (ACLY), which generates acetyl-CoA from glucose-derived citrate. PDC and ACLY activity depend on glucose availability, which thereby influences histone acetylation and consequently modulates gene expression and cell cycle progression. Dysregulation of ACLY and PDC contributes to metabolic reprogramming and promotes the development of multiple cancers. At the same time, glucose metabolism maintains the NAD+/NADH ratio, and NAD+ participates in SIRT-mediated histone deacetylation. SIRT enzyme activity is altered in various malignancies, and inhibiting SIRT6, a histone deacetylase that acts on acetylated H3K9 and H3K56, promotes tumorigenesis. SIRT7, which deacetylates H3K18 and thereby represses transcription of target genes, is activated in cancer to stabilize cells in the transformed state. Nutrients appear to modulate SIRT activity. For example, long-chain fatty acids activate the deacetylase function of SIRT6, and this may affect histone acetylation. [33]

Addiction Edit

Epigenetic modifications of histone tails in specific regions of the brain are of central importance in addictions, and much of the work on addiction has focused on histone acetylation. [34] [35] [36] Once particular epigenetic alterations occur, they appear to be long lasting "molecular scars" that may account for the persistence of addictions. [34] [37]

Cigarette smokers (about 21% of the US population [38] ) are usually addicted to nicotine. [39] After 7 days of nicotine treatment of mice, acetylation of both histone H3 and histone H4 was increased at the FosB promoter in the nucleus accumbens of the brain, causing 61% increase in FosB expression. [40] This would also increase expression of the splice variant Delta FosB. في نواة الدماغ المتكئة ، يعمل Delta FosB كـ "مفتاح جزيئي مستدام" و "بروتين تحكم رئيسي" في تطوير الإدمان. [41] [42]

حوالي 7٪ من سكان الولايات المتحدة مدمنون على الكحول. In rats exposed to alcohol for up to 5 days, there was an increase in histone 3 lysine 9 acetylation in the pronociceptin promoter in the brain amygdala complex. هذا الأسيتيل هو علامة تنشيط للبروكسيسبتين. ويشارك نظام مستقبلات nociceptin / nociceptin الأفيونية في تعزيز أو تكييف تأثيرات الكحول. [43]

يحدث إدمان الكوكايين في حوالي 0.5٪ من سكان الولايات المتحدة. Repeated cocaine administration in mice induces hyperacetylation of histone 3 (H3) or histone 4 (H4) at 1,696 genes in one brain "reward" region [the nucleus accumbens (NAc)] and deacetylation at 206 genes. [44] [45] At least 45 genes, shown in previous studies to be upregulated in the NAc of mice after chronic cocaine exposure, were found to be associated with hyperacetylation of H3 or H4. ترتبط العديد من هذه الجينات الفردية ارتباطًا مباشرًا بجوانب الإدمان المرتبطة بالتعرض للكوكايين. [45] [46]

In rodent models, many agents causing addiction, including tobacco smoke products, [47] alcohol, [48] cocaine, [49] heroin [50] and methamphetamine, [51] [52] cause DNA damage in the brain. During repair of DNA damages some individual repair events may alter the acetylations of histones at the sites of damage, or cause other epigenetic alterations, and thus leave an epigenetic scar on chromatin. [37] Such epigenetic scars likely contribute to the persistent epigenetic changes found in addictions.

In 2013, 22.7 million persons aged 12 or older needed treatment for an illicit drug or alcohol use problem (8.6 percent of persons aged 12 or older). [38]

Other disorders Edit

Suggested by the idea that the structure of chromatin can be modified to allow or deny access of transcription activators, regulatory functions of histone acetylation and deacetylation can have implications with genes that cause other diseases. Studies on histone modifications may reveal many novel therapeutic targets.

Based on different cardiac hypertrophy models, it has been demonstrated that cardiac stress can result in gene expression changes and alter cardiac function. [53] These changes are mediated through HATs/HDACs posttranslational modification signaling. HDAC inhibitor trichostatin A was reported to reduce stress induced cardiomyocyte autophagy. [54] Studies on p300 and CREB-binding protein linked cardiac hypertrophy with cellular HAT activity suggesting an essential role of histone acetylation status with hypertrophy responsive genes such as GATA4, SRF, and MEF2. [55] [56] [57] [58]

Epigenetic modifications also play a role in neurological disorders. Deregulation of histones modification are found to be responsible for deregulated gene expression and hence associated with neurological and psychological disorders, such as Schizophrenia [59] and Huntington disease. [60] Current studies indicate that inhibitors of the HDAC family have therapeutic benefits in a wide range of neurological and psychiatric disorders. [61] Many neurological disorders only affect specific brain regions, therefore, understanding of the specificity of HDACs is still required for further investigations for improved treatments.


The genetics and epigenetics of fatigue

Fatigue is a common symptom and includes both physical and mental components. It can be associated with a variety of different syndromes and diseases, but in many cases is not associated with other comorbid conditions. Most humans have experienced acute fatigue in relation to different stressors. Acute fatigue typically decreases as the effect of the triggering factor is reduced and a normal homeostatic balance is restored. Fatigue that persists for 6 months or more is termed chronic fatigue. Chronic fatigue (CF) in combination with a minimum of 4 of 8 symptoms and the absence of diseases that could explain these symptoms, constitute the case definition for chronic fatigue syndrome. In spite of its prevalence, the biology of fatigue is relatively poorly understood and biological markers have not yet been identified. This literature search was performed in PubMed to identify research on the genetics and epigenetics of fatigue. Publications were included if fatigue was a major topic and the topic was combined with genetic and/or epigenetic measurements in adult humans. A total of 40 publications were identified. Although altered functioning in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, the serotonergic system, and associations with infectious agents have been identified, the search for genetic or epigenetic markers of fatigue, either in the context of CF or chronic fatigue syndrome (CFS) has been relatively unproductive or, in the case of epigenetics, nonexistent. Although several studies, both hypothesis-testing and hypothesis-generating, have been performed to search for biomarkers, they have mostly been underpowered, restricted by the heterogeneity of the phenotype, or limited by an unsystematic study design. To be able to confirm the hypothesis that risk for, or levels of, fatigue are influenced by the genetic or epigenetic background of an individual, studies need to be based on larger sample sizes with a more clearly defined phenotype. Studies need to focus not only on the influence of a single aspect such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) or differential gene expression on disease risk or state, but also on the systems biology behind the disease in combination with information on environmental influences and validation of findings in functional studies.

Copyright (c) 2010 American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. تم النشر بواسطة Elsevier Inc. جميع الحقوق محفوظة.


علم التخلق

لعقود من الزمان ، عرف العلماء البنية الأساسية للحمض النووي لدينا ، وهي اللبنات الأساسية التي تتكون منها جيناتنا. على الرغم من أن كل خلية في جسم الإنسان تقريبًا لها نفس مجموعة الجينات ، فلماذا تبدو الأنواع المختلفة من الخلايا ، مثل تلك الموجودة في الدماغ أو الجلد ، مختلفة وتتصرف بشكل مختلف تمامًا؟

الجواب هو علم التخلق ، وهو مجال علمي سريع النمو يركز على العمليات التي تساعد في توجيه وقت تشغيل الجينات الفردية أو إيقاف تشغيلها. بينما يوفر DNA و rsquos دليل التعليمات ، تحتاج الجينات أيضًا إلى تعليمات محددة. في جوهرها ، تخبر العمليات الوراثية اللاجينية الخلية بقراءة صفحات معينة من دليل التعليمات في أوقات مختلفة.

بعض التغيرات اللاجينية مستقرة وتستمر مدى الحياة ، وبعضها قد ينتقل من جيل إلى آخر ، دون تغيير الجينات.

تتضمن العديد من العمليات الوراثية اللاجينية مركبات كيميائية تلتصق أو ترتبط بالحمض النووي أو بالبروتينات التي تحزم الحمض النووي داخل خلايا تسمى الهيستونات. عندما يرتبط مركب كيميائي بالحمض النووي ، يتم تشغيل أو إيقاف جينات معينة ، واختيار البروتينات التي يتم تصنيعها.

على سبيل المثال ، تتضمن العملية اللاجينية لمثيلة الحمض النووي ربط مركب كيميائي يسمى مجموعة الميثيل بمواقع معينة على الحمض النووي. يغير هذا الارتباط بنية الحمض النووي ، مما يجعل الجينات أكثر أو أقل نشاطًا في دورها في صنع البروتينات.

تتضمن عملية أخرى تسمى تعديل الهيستون مركبات كيميائية ترتبط ببروتينات الهيستون. توجد أيضًا الأحماض النووية الريبية في الخلايا ويمكن أن تشارك في العمليات اللاجينية التي تنظم نشاط الجينات.

تعد مثيلة الحمض النووي وتعديل الهيستون عمليات طبيعية داخل الخلايا وتلعب دورًا في التطور ، من خلال توجيه الخلايا الجذعية أو الخلايا القادرة على التحول إلى خلايا أكثر تخصصًا ، مثل خلايا الدماغ أو الجلد.

تعتبر العمليات اللاجينية مهمة بشكل خاص في الحياة المبكرة عندما تتلقى الخلايا لأول مرة التعليمات التي ستملي تطورها وتخصصها في المستقبل. يمكن أيضًا بدء هذه العمليات أو تعطيلها بسبب العوامل البيئية ، مثل النظام الغذائي والتوتر والشيخوخة والملوثات.

في عام 2005 ، قدم فريق من الباحثين الإيطاليين أول دليل ملموس على دور علم التخلق البيئي في تفسير سبب إصابة التوائم ذات الخلفية الجينية نفسها بقابلية مختلفة للإصابة بالأمراض. أظهر الباحثون أنه عند الولادة ، يكون لأزواج التوائم المتماثلة أنماطًا جينية متشابهة ، بما في ذلك مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون.

ومع ذلك ، بمرور الوقت ، تصبح الأنماط اللاجينية للأفراد مختلفة ، حتى في التوائم. نظرًا لأن التوائم المتماثلة هي نفسها وراثيًا ، يُعتقد أن الاختلافات ناتجة عن مجموعة من التأثيرات البيئية المختلفة التي يختبرها كل فرد على مدار حياته.

ما هو عمل NIEHS؟

يعتبر التحقيق في تأثيرات البيئة على التنظيم اللاجيني للعمليات البيولوجية وقابلية الإصابة بالأمراض هدفًا في الخطة الإستراتيجية NIEHS 2012-2017.

يدعم NIEHS حاليًا أبحاث علم التخلق الذي يسرع من فهم البيولوجيا البشرية ودور البيئة في المرض. قد تؤدي هذه الاكتشافات إلى تطوير طرق جديدة للوقاية من الأمراض التي يُعتقد أن البيئة عامل فيها وعلاجها.

NIEHS في طليعة بحوث علم التخلق

في عام 2003 ، قام الباحثون المدعومون من NIEHS باكتشاف مهم أظهر دور علم التخلق البيئي في التنمية والمرض. 2 استخدموا الفأر agouti في دراستهم. لدى الفأر نسخة معدلة من جين agouti ، مما يجعلها صفراء ، وبدينة ، ومعرضة بشدة للإصابة بأمراض ، مثل السرطان والسكري.

أطعم الباحثون الفئران بنظام غذائي غني بمجموعات الميثيل. من خلال عمليات الوراثة اللاجينية ، ترتبط مجموعات الميثيل بالحمض النووي للأم و rsquos ، وتوقف الجين agouti. ونتيجة لذلك ، وُلد معظم النسل نحيفًا وبني اللون ، ولم يعودوا عرضة للإصابة بالأمراض.

كانت هذه الدراسة هي الأولى التي تثبت أن صحتنا ليست فقط جيناتنا ، ولكن أيضًا بيئتنا وما نأكله.

يقوم الباحثون المدعومون من NIEHS بإنشاء خرائط مرجعية فوق الجينوم

بينما يعرف الباحثون ، لبعض الوقت ، تسلسل الحمض النووي الذي يتكون من جميع الجينات البشرية ، والمعروف مجتمعة باسم الجينوم ، لا يمكن قول الشيء نفسه بالنسبة للإبيجينوم البشري ، حتى وقت قريب. يشير الإبيجينوم إلى جميع المركبات الكيميائية المضافة إلى المادة الوراثية للكائن الحي التي تنظم وظيفته.

شارك NIEHS والمعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA) في قيادة جهد وطني ، من خلال برنامج NIH Roadmap Epigenomics ، لإنشاء سلسلة من الخرائط اللاجينومية التي تمثل مواقع على الحمض النووي حيث يتم إرفاق المركبات الكيميائية في أكثر من 100 نوع مختلف من الأنسجة والخلايا ، بما في ذلك الدم والرئة والقلب والجهاز الهضمي والدماغ والخلايا الجذعية. ظهر العمل الرائد في مقال نُشر عام 2015 في مجلة Nature. 3

من خلال مقارنة الخريطة اللاجينومية لخلية أو نسيج سليم ، مع خريطة نفس الخلية أو الأنسجة بعد التعرض البيئي أو فيما يتعلق بمرض معين ، يمكن لعلماء NIEHS أن يفهموا بشكل أفضل كيف تؤثر البيئة على الجينات من خلال العمليات اللاجينية. الخرائط اللاجينومية متاحة للمجتمع العلمي بأكمله من خلال متصفح Epigenome بجامعة واشنطن.

العلاقة بين الحاصلين على المنح والتلوث البيئي والأمراض

باحثون مدعومون من NIEHS في جامعة هارفارد T.H. أظهرت مدرسة تشان للصحة العامة أن تعرض الإنسان لملوثات الهواء البيئية والمعادن السامة ، مثل الزرنيخ ، يمكن أن يتسبب في تلف الخلايا التي قد تؤدي إلى أمراض القلب والأوعية الدموية. كان فريق البحث يتتبع التشوهات في الدم ، وكذلك التغيرات الجينية ، والتي قد تكون بمثابة مؤشرات أو علامات للتعرض لتلوث الهواء والمعادن السامة بمستويات يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، خاصة عند الرجال المسنين. قد تساعد هذه الواسمات في الكشف المبكر عن أمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض الأخرى والوقاية منها. 4 ، 5

استخدم الحاصلون على المنح في مركز Beth Israel Deaconess الطبي علم التخلق لتحديد الصلة بين التعرض البيئي للدخان والزئبق والرصاص والنتائج الإنجابية ، مثل الولادة المبكرة. 6 ، 7 نتائجهم مهمة ، لأن أكثر من طفل واحد من كل 10 أطفال في جميع أنحاء العالم يولد قبل الأوان ، مما يزيد من فرص تعرضهم لمشاكل صحية في وقت لاحق من الحياة. 8 وجدت الدراسة أيضًا أن التغيرات اللاجينية قد تكون بمثابة علامات لتعرض الأم للمواد الكيميائية أثناء الحمل.

يحقق العلماء في التحكم الوراثي فوق الجيني للجينات المرتبطة بالسرطان

يقوم علماء NIEHS في مختبر علم التخلق وبيولوجيا الخلايا الجذعية بفحص كيفية تأثير الآليات اللاجينية على التطور الطبيعي للخلايا ، والمساهمة في العمليات البيولوجية المرتبطة بسرطان الثدي ووظيفة المناعة. حتى الآن ، اكتشفوا العديد من التفاصيل حول كيفية تحكم مركب البروتين Mi-2 / NuRD في الجينات المشاركة في سرطان الثدي. تم العثور على Mi-2 / NuRD في نواة الخلايا ويتضمن الإنزيمات التي تؤثر على تعديلات الهيستون التي تنظم نشاط الجينات.

يساعد البحث في تحديد الجينات التي ينظمها المركب وكيف يغير المعقد العمليات اللاجينية التي قد تساهم في المرض. قد يؤدي فهم الآليات الأساسية للمرض إلى تطوير طرق جديدة لتشخيص الأمراض والوقاية منها وعلاجها ، مثل سرطان الثدي ، في المستقبل.

كشف الباحثون عن دور علم التخلق في التنمية والوراثة والمرض

وجد الباحثون المدعومون من NIEHS أن التعرض المبكر للعوامل الغذائية والغذائية وإجهاد الأم والمواد الكيميائية البيئية يمكن أن يزيد من احتمالية الإصابة بالأمراض والنتائج الصحية السيئة في وقت لاحق من الحياة. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تنتقل بعض تأثيرات هذا التعرض لعدة أجيال ، حتى بعد إزالة التعرض الأصلي ، من خلال عملية تُعرف باسم الوراثة عبر الأجيال.

يستخدم الباحثون في برنامج الوراثة عبر الأجيال في الثدييات بعد التعرض البيئي (TIME) الفئران والفئران للتحقيق في كيفية حدوث الميراث عبر الأجيال بعد التعرض للتعرض البيئي ، وما إذا كانت العملية مختلفة في الذكور والإناث ، وعندما تكون هذه الأحداث في التطور هي الأكثر على الأغلب سيحدث. إن فهم كيفية حدوث وراثة عبر الأجيال للتأثيرات من التعرض في الحيوانات قد يلقي الضوء على عمليات مماثلة في البشر.


علم التخلق

Epigenetics is the study of heritable changes in gene expression that are not encoded in the DNA of the genome. Encouraging evidence has linked epigenetic effects to oncogenesis, progression and treatment of cancer (1), the regulation of development and function of the nervous system (2), gene regulation (3), cellular stress events (3), nutrigenomics (4), aging and DNA repair (5). Considerable ongoing efforts are directed towards identifying the dynamic functions of various modifications to DNA and its associated proteins and elucidating their mechanisms.

مراجع

  1. Baylin, S. and Jones, P. (2011) Nature Rev Cancer (10), 726-734. PMID: 21941284
  2. Riccio, A., (2010) Nature Neuroscience, 13, 1330-1337. PMID: 20975757
  3. Huang, J. et al. (2006) طبيعة سجية, 444, 629-632. PMID: 17108971
  4. Park, L.K., Friso, S. and Choi, S.W. (2011) بروك. نوتر. شركة Nov 4, 1-9.
  5. Pahlich, S., Zakaryan, R.P. and Gehring., H. (2006) Biochim, Biophys. اكتا. 1764, 1890-1903. PMID: 17010682

اختر النوع:

مقالات

Brochures

ملصقات

هذا المنتج مغطى بواحدة أو أكثر من براءات الاختراع والعلامات التجارية و / أو حقوق النشر المملوكة أو الخاضعة لسيطرة New England Biolabs، Inc (NEB).

بينما تقوم NEB بتطوير منتجاتها والتحقق منها لتطبيقات مختلفة ، فإن استخدام هذا المنتج قد يتطلب من المشتري الحصول على حقوق ملكية فكرية إضافية لطرف ثالث لتطبيقات معينة.

لمزيد من المعلومات حول الحقوق التجارية ، يرجى الاتصال بفريق تطوير الأعمال العالمية في NEB على [email protected]

هذا المنتج مخصص لأغراض البحث فقط. هذا المنتج غير مخصص للاستخدام لأغراض علاجية أو تشخيصية في البشر أو الحيوانات.

أشرطة فيديو

ما هو علم التخلق؟

If all cells are created from the same genetic material, why are there so many different cell types? Listen to Sriharsa Pradhan, Senior Scientist, RNA Biology at NEB, as he describes how DNA is methylated and how this affects the path of reading the DNA code the same way an obstruction would derail a train off its tracks.

Interactive Tutorial Explaining the Phenomenon of Epigenetics at a Molecular Level

Watch an interactive tutorial explaining the different molecular mechanisms by which epigenetic change influences gene expression. Learn about how NEB&rsquos reagents are targeted to the various enzymes and DNA elements that are altered by epigenetic change.

Restriction Enzymes in Chromatin Conformation Capture

Chromatin conformation capture (3C) techniques allow study of the spatial organization of eukaryotic chromosomes in a 3D context.


Tool Time

If epigenetic work is to continue breaking new ground, many observers say technology will need to continue advancing. Jones and Martienssen note in their paper that there must be additional improvements in high-throughput technologies, analytical techniques, computational capability, mechanistic studies, and bioinformatic strategies. They also say there is a need for basics such as standardized reagents and a consistent supply of antibodies for testing.

Preston agrees with many of these ideas, and says there is also a need to develop a comprehensive tally of all proteins in the cell and to get better protein modification information. He says universities are recognizing the demand for the talents needed to solve epigenomics problems, and are increasing their efforts to cover these topics in various ways, especially at the graduate school level.

Other groups are doing their part by creating tools to further the field. All the imprinted genes identified so far are tracked in complementary efforts by Morison’s and Jirtle’s groups and the Mammalian Genetics Unit of the U.K. Medical Research Council. The European managers of the DNA Methylation Database have assembled a compendium of known DNA methylations that, although not comprehensive, still provides a useful tool for researchers investigating the roughly 22,000 human genes.

Kunio Shiota, a professor of cellular biochemistry at the University of Tokyo and one of the co-organizers of the November 2005 Tokyo conference, says epigenetic advances will rely in part on a range of processes that are slowly becoming familiar to more researchers—massively parallel signature sequencing (MPSS), chromatin immunoprecipitation microarray analysis (ChIP-chip), DNA adenine methyltransferase identification (Dam-ID), protein binding microarrays (PBM), DNA immunoprecipitation microarray analysis (DIP-chip), and more. Someday, he says, these terms could become fully as familiar as MRI and EKG.

The rapidly growing acceptance of epigenetics, a century after it first surfaced, is a huge step forward, in Jirtle’s opinion. “We’ve done virtually nothing so far,” he says. “I’m biased, but the tip of the iceberg is genomics and single-nucleotide polymorphisms. The bottom of the iceberg is epigenetics.”


شاهد الفيديو: #EPIGENETIC. علم مافوق الجينات #جيناتك قرارتك (قد 2022).