معلومة

هل تحتوي الميتوكوندريا على الجينات لتحديد نفسها؟

هل تحتوي الميتوكوندريا على الجينات لتحديد نفسها؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يقول كتابي: "تحتوي الميتوكوندريا على المادة الوراثية الخاصة بها ، لذلك عندما تنقسم الخلية ، تتكاثر الميتوكوندريا تحت سيطرة النواة". الكتاب يعني أن الميتوكوندريا تحتوي على الجينات التي تنتج الميتوكوندريا أليس كذلك؟


الجواب أكثر تعقيدًا من ذلك بقليل. تحتوي الميتوكوندريا على جينوم خاص بها يسمى الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) ، ويرمز 13 بروتينًا تشكل جزءًا من المجمعات التنفسية I و III و IV و V ، و 22 RNAs (tRNAs) ، واثنين من RNAs الريبوسوم (rRNAs). تعتبر جزيئات الحمض النووي الريبوزي المنفصلة والـ rRNAs ضرورية لأن جينوم الميتوكوندريا يستخدم رمزًا جينيًا مختلفًا قليلاً عن الجينوم النووي.

لذلك ، تحتوي الميتوكوندريا تقريبًا على جميع الجينات اللازمة لبناء السلسلة التنفسية ، بالإضافة إلى آلية ترجمة الرنا المرسال إلى بروتين. ومع ذلك ، فإنه يفعل ليس تحتوي على أي من الجينات اللازمة لتكرار mtDNA بالفعل (بوليميرات الحمض النووي ، وما إلى ذلك) أو بناء الميتوكوندريا نفسها - تجميع مكونات الأغشية المختلفة ، وترتيب الأغشية في شكلها المطلوب ، والمرافقين لتجميع مجمعات السلسلة التنفسية ، إلخ - يتم ترميزها جميعًا في الحمض النووي النووي.


أصل الميتوكوندريا وتطورها المبكر

سلاسل كاملة من العديد من الميتوكوندريا والعديد من بدائيات النوى والعديد من الجينومات النووية متاحة الآن. تؤكد هذه البيانات أن جينوم الميتوكوندريا نشأ من سلف eubacterial (على وجه التحديد α-protobacterial) ولكنها تثير أسئلة حول السوابق التطورية لبروتين الميتوكوندريا.

ارتبطت المناقشات الأخيرة حول تطور الخلايا حقيقية النواة ارتباطًا وثيقًا بمسألة كيفية نشأة الميتوكوندريا وتطورها [1،2،3،4،5،6،7]. وقد طرحت هذه المناقشات أسئلة مثل ما يلي: هل نشأت الميتوكوندريا في نفس الوقت مع ، أو بعد ، بقية الخلية حقيقية النواة؟ هل نشأت في ظروف لاهوائية أو هوائية في البداية؟ ما هي العلاقة التطورية بين الميتوكوندريا والهيدروجين (H2- توليد العضيات المنتجة لـ ATP الموجودة في حقيقيات النوى التي تفتقر إلى الميتوكوندريا)؟ هل حالة الأميتوكوندريا في هذه الكائنات هي تكيف ثانوي أم أنها بدائية تطوريًا - أو بعبارة أخرى ، هل تباعدت أي كائنات عن الخط الرئيسي لتطور حقيقيات النوى قبل ظهور الميتوكوندريا؟ في حين أن قضية نشأة الخلية حقيقية النواة لا تزال مثيرة للجدل [8،9] ، فإن البيانات الجينومية الحالية تسمح لنا بعمل عدد من الاستدلالات المقنعة بشكل معقول حول كيفية نشأة الميتوكوندريا نفسها وتطورها منذ ذلك الحين.


طرق الميراث

قد يرث الفرد مرض الميتوكوندريا بإحدى الطرق العديدة. كيف يتم توريث المرض ، يعتمد على مكان طفره موجود. حيثما يوجد DNA ، يوجد مصدر محتمل للطفرة. لا يوجد في الخلية البشرية جينوم واحد ، بل جينومان كاملان. الأول هو الإنسان الجينوم تقع في نواة الخلية ، حيث يتم تنظيم الحمض النووي في هياكل تسمى الكروموسومات. والثاني هو الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) الذي يقع في العضية التي سميت بعدها.

أمراض الحمض النووي

ما هو مصدر المشكلة؟
الحمض النووي الخاص بنا داخل النواة هو مخطط الجسم بالكامل الذي نرثه من كلا الوالدين. وهي منظمة في مجموعتين من 23 كروموسوم (مجموعة واحدة من كل والد). على طول الكروموسومات توجد جينات. يحتوي الجينوم البشري المتوسط ​​على ما يقرب من 26000 جين. جزء صغير من تلك الجينات النووية يرمز لبروتينات الميتوكوندريا ، وبالتالي فإن طفرة في أحد هذه الجينات يمكن أن تؤدي إلى مرض الميتوكوندريا.

إذا كان هناك طفرة في الجين النووي في والدي ، فما هي فرص أن أرث الطفرة أو المرض؟
تذكر أن لدينا نسختين من كل كروموسوم - واحدة من كل والد. يحتوي كلا الكروموسومات على نفس الجينات والرمز لنفس البروتينات ، فقط نسخ مختلفة قليلاً منه. مثال على ذلك هو لون العين ، كلا الوالدين لهما جينات ترميز للون العين ، لكن الأب قد يكون لديه نسخة للعيون الزرقاء وقد يكون لدى الأم نسخة الترميز للعيون البنية. تسمى هذه الإصدارات الجينية المختلفة الأليلات. الاختلاف موجود في جينات كل شخص - وهذا هو سبب اختلافنا جميعًا. ومع ذلك ، فإن بعض التغيرات الجينية (أو الطفرات) يمكن أن تسبب عدم عمل الجين بشكل صحيح وبالتالي تسبب المرض. التغييرات الجينية التي تؤدي إلى المرض موروثة بطرق مختلفة. تعتمد فرصة الإصابة بمرض ما على العديد من العوامل الموضحة أدناه.


العامل الوراثي المسيطر
يحدث الميراث الصبغي الجسدي السائد ، مثله مثل الاسم نفسه ، لأن أحد الأليل "يهيمن" على الآخر. من بين الأليلين ، سيؤدي تغيير جيني واحد على أليل واحد إلى التعبير عن الحالة ، حتى لو لم يكن للأليل الآخر تغيير جيني. هذا يعني أيضًا أن أحد الوالدين على الأقل قد يكون مصابًا أيضًا بالمرض. توضح الصور أدناه السيناريوهات المحتملة:

كما رأينا أعلاه ، فإن وجود أحد الوالدين المصاب به كلا النسختين من الأليل الضار ، قد يؤدي إلى إصابة جميع أطفالهم بالمرض. في المقابل ، قد ينقل الوالد الذي لديه نسخة واحدة فقط من الأليل الضار المرض إلى 50٪ فقط من الأطفال.


صفة متنحية
للحصول على مرض وراثي جسمي متنحي ، يحتاج كلا الأليلين في الشخص إلى طفرة. في الأمراض الصبغية المتنحية ، يُعرف الوالدان على أنهما حاملان لأن جينات واحدة فقط لديها طفرة. عادة ما يكون الناقلون بدون أعراض (لا تظهر عليهم أي علامات للمرض) ، ومع ذلك فإنهم يحملون طفرة جينية يمكن أن ينتقلوا إلى أطفالهم. من الشائع أن يكون والدا الشخص المصاب بمرض وراثي جسمي متنحي حاملاً للمرض ولكن ليس لهما تاريخ عائلي للإصابة بالمرض. السيناريوهات المحتملة لوراثة الأمراض الصبغية المتنحية موضحة أدناه:
السيناريوهات الأربعة للأمراض الصبغية المتنحية:

كما رأينا أعلاه ، من الممكن فقط وراثة مرض متنحي عندما توجد طفرة على جانبي الأسرة.


أمراض الحمض النووي المتضخم

أين التغيير الجيني؟
كما ناقشنا سابقًا ، يوجد مصدران للحمض النووي في أجسامنا في جينومين - الحمض النووي DNA و DNA الميتوكوندريا. الميتوكوندريا هي بالطبع العضيات المنتجة للطاقة في الجسم.


تمتلك الميتوكوندريا مجموعة التعليمات الخاصة بها ، أو المخططات - فهي تمتلك مجموعتها الخاصة من الحمض النووي. يحتوي الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) على جينات ترمز لعدد من البروتينات التي تستخدمها الميتوكوندريا (أي بروتينات السلسلة التنفسية). التغييرات في mtDNA هي مصدر محتمل آخر لمرض الميتوكوندريا.


يختلف ميراث mtDNA اختلافًا كبيرًا عن وراثة الحمض النووي النووي. يتبع نمطًا يعرف باسم وراثة الأم. يمكن أن تساعد عملية الحمل والمساهمة النسبية للمواد المأخوذة من الحيوانات المنوية والبويضة في شرح المفهوم. لا تحتوي خلايا الحيوانات المنوية على ميتوكوندريا ، وبالتالي فإن MtDNA غير موجود في هذه الخلايا ، مما يعني أن الأب سوف يساهم فقط في الحمض النووي النووي ولن يساهم في أي mtDNA. من ناحية أخرى ، توجد العديد من الميتوكوندريا في بويضة المرأة ، وبالتالي ينتقل mtDNA من الأم إلى الجيل التالي (بالإضافة إلى الحمض النووي). وبالتالي ، إذا كانت الأم لديها تغيرات (طفرات) في mtDNA الخاص بها ، فيمكن أن يرثها الأبناء. في الأساس ، لا يمكن وراثة أمراض الميتوكوندريا التي تسببها الطفرات في mtDNA إلا من الأم وليس الأب.

توضح صور النسب أدناه هذا المفهوم:

لن يقوم الأب (على اليسار) بتمرير الحمض النووي الريبي الخاص به ولكن الأم تنقل جميع سمات الميتوكوندريا إلى أطفالها (يمين)

إذا كانت هناك طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا لوالدي ، فما هي فرص أن أرث الطفرة أو أتأثر بالمرض؟
تعتمد الإجابة على هذا السؤال على أي من الوالدين لديه تغيير في mtDNA الخاص بهم. إذا كانت الطفرة / المرض في الأب ، فلن ينتقل.
إذا حدث في الأم ، فإن الطفرة ستنتقل دائمًا تقريبًا ولكن آثار المرض يمكن أن تكون متغيرة في الجيل التالي. يحدث هذا بسبب ظاهرة تعرف باسم heteroplasmy.

كما هو موضح أعلاه ، توجد الميتوكوندريا في خلية بويضة المرأة ، وكذلك خلايا أخرى في الجسم. عند الحمل بالطفل ، تتحد بويضة المرأة والحيوانات المنوية للرجل لتكوين مكمل جيني كامل. تذكر أن جميع الميتوكوندريا في هذا الجنين حديث التكوين موروثة من الأم.

تمر جميع الخلايا بعملية انقسام الخلية ، بما في ذلك الجنين النامي ، الذي يقسم الخلية إلى خليتين مختلفتين. أثناء الانقسام الخلوي ، تنتشر الميتوكوندريا بشكل عشوائي في جميع أنحاء الخلية. عندما تنقسم الخلية ، يتم تقسيم الميتوكوندريا الموجودة بشكل عشوائي بناءً على موقعها داخل الخلية أثناء الانقسام. إذا كانت هناك طفرة mtDNA موجودة في أي من الميتوكوندريا ، فيمكن تقسيمها إلى الخلية المشكلة حديثًا. بناءً على الطبيعة العشوائية لتشتت الميتوكوندريا داخل الخلية ، يوجد أحيانًا توزيع غير متساوٍ للميتوكوندريا في هذه الخلايا المنقسمة - بعضها به طفرات mtDNA والبعض الآخر بدون مثل هذه الطفرات. إذا كان لدى المريض كمية غير متناسبة من mtDNA مع الطفرات ، فقد يتجاوز المريض تأثير العتبة ويعبر عن المرض.

يعتمد مدى تأثر الجيل القادم بالمرض على كيفية تقسيم الميتوكوندريا نفسها إلى بويضات الأنثى. هذا موضح أدناه في الصورة
حيوية

تحتوي كل خلية أيضًا على العديد من الميتوكوندريا ، وتحتوي كل ميتوكوندريا على العديد من نسخ الحمض النووي. هذا يؤدي إلى مفهوم تأثير العتبة. يجب أن يوجد عدد معين من الطفرات في mtDNA في أي خلية حتى تحدث الأعراض ، وفي ذلك الوقت يتم التغلب على "العتبة").

الوراثة المرتبطة بـ X

الميراث المرتبط بـ X يتضمن الكروموسومات الجنسية ، X و Y ، الموجودة في الجينوم النووي. تذكر أن الأنثى لديها اثنين من الكروموسومات X ، بينما لدى الذكور واحد X وواحد Y. عندما يكون هناك تغيير جيني في أحد جينات الكروموسوم X ، يُقال أن الميراث مرتبط بـ X.
من المرجح أن يعبر الذكور عن حالة مرتبطة بـ X لأن لديهم كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. عندما يرث الذكور تغييرًا جينيًا على كروموسوم X الخاص بهم ، فلن يكون لديهم نسخة ثانية من الجين بينما تمتلك الإناث اثنين من الكروموسومات X وبالتالي نسختين من كل جين. لذلك ، إذا ورثت أنثى تغييرًا جينيًا على طول كروموسومها X ، فستكون حاملة لتلك الحالة المرتبطة. تتأثر الإناث المصابات بطفرة موجودة في كلتا نسختين من الجين الموجود على كروموسوماتها X بالمرض المرتبط.
ومن المثير للاهتمام ، أن هناك ظاهرة تُعرف باسم "X-inactivation" أو "Lyonization" والتي تجعل نسخة واحدة من كل كروموسومات X للإناث غير نشطة. يحدث هذا في وقت مبكر من عملية نمو الجنين. إذا كان تنشيط X للإناث "منحرفًا" ، ليشمل نسخًا أكثر خمولًا من الجين "الطبيعي" ، فقد تظهر على هذه الأنثى بعض أعراض الحالة ، بينما يُقال عنها وراثيًا أنها حاملة. تفسر هذه الظاهرة سبب ظهور أعراض المرض على بعض النساء اللاتي يحملن حالة مرتبطة بـ X ، وإن كانت أقل حدة من نظرائهن من الذكور.
هذا موضح أدناه.


ميراث

يحتوي نقص الميتوكوندريا المركب 1 على عدة أنماط وراثية ، اعتمادًا على الجين المعني. عندما يحدث الاضطراب بسبب طفرة في جين موجود في الحمض النووي النووي ، يكون له وراثة جسمية متنحية أو وراثة مرتبطة بالكروموسوم X. الصبغة الجسدية المتنحية تعني أن كلا نسختي الجين في كل خلية بها طفرات. يحمل كل من والدي الفرد المصاب بحالة جسمية متنحية نسخة واحدة من الجين المتحور ، لكنهم عادةً لا يظهرون علامات وأعراض الحالة لأن النسخة الأخرى من الجين طبيعية.

يحدث الميراث المرتبط بالكروموسوم X عندما يقع الجين المتحور الذي يسبب الاضطراب في الكروموسوم X ، وهو أحد الكروموسومات الجنسية في كل خلية. في الذكور ، الذين لديهم كروموسوم X واحد فقط ، تكون الطفرة في النسخة الوحيدة من الجين في كل خلية كافية للتسبب في الحالة. في الإناث ، اللواتي لديهن نسختان من الكروموسوم X ، يمكن أن تؤدي نسخة واحدة معدلة من الجين في كل خلية إلى سمات أقل خطورة للحالة أو قد لا تسبب أي علامات أو أعراض على الإطلاق. من سمات الميراث المرتبط بـ X أن الآباء لا يمكنهم نقل السمات المرتبطة بـ X إلى أبنائهم.

عندما يحدث نقص الميتوكوندريا المركب I بسبب طفرة في جين موجود في mtDNA ، فإنه يورث في نمط الميتوكوندريا ، والذي يُعرف أيضًا باسم وراثة الأم. نظرًا لأن خلايا البويضات ، وليس خلايا الحيوانات المنوية ، تساهم بالميتوكوندريا في تطور الجنين ، يمكن للأطفال أن يرثوا الاضطرابات الناتجة عن طفرات mtDNA من الأم فقط. يمكن أن تظهر هذه الاضطرابات في كل جيل من الأسرة ويمكن أن تؤثر على كل من الذكور والإناث ، لكن الآباء لا ينقلون السمات المرتبطة بالتغيرات في mtDNA إلى أطفالهم.


أصل

نظرًا لأن الميتوكوندريا تحتوي على الريبوسومات والحمض النووي ، ولا تتشكل إلا من خلال تقسيم الميتوكوندريا الأخرى ، فمن المقبول عمومًا أنها مشتقة في الأصل من بدائيات النوى الداخلية. تظهر دراسات الحمض النووي للميتوكوندريا ، والذي غالبًا ما يكون دائريًا ويستخدم رمزًا وراثيًا مختلفًا ، أن أسلافهم ، ما يسمى بالميتوكوندريا الأولية ، كان عضوًا في البكتيريا المتقنة. على وجه الخصوص ، ربما كان ما قبل الميتوكوندريا مرتبطًا بالريكتسيا ، على الرغم من أن الموضع الدقيق لسلف الميتوكوندريا بين بكتيريا ألفا البروتينية لا يزال مثيرًا للجدل. تقترح الفرضية التكافلية الداخلية أن الميتوكوندريا تنحدر من بكتيريا متخصصة (ربما بكتيريا أرجوانية غير كبريتية) نجت بطريقة ما من الالتقام الخلوي بواسطة نوع آخر من بدائيات النوى أو نوع خلوي آخر ، وأصبحت مدمجة في السيتوبلازم. كانت قدرة البكتيريا المتعايشة على إجراء التنفس الخلوي في الخلايا المضيفة التي اعتمدت على تحلل السكر والتخمير ستوفر ميزة تطورية كبيرة. وبالمثل ، فإن الخلايا المضيفة ذات البكتيريا التكافلية القادرة على التمثيل الضوئي ستكون لها ميزة أيضًا. في كلتا الحالتين ، كان عدد البيئات التي يمكن أن تعيش فيها الخلايا قد توسع بشكل كبير.

تطورت هذه العلاقة منذ ملياري سنة على الأقل وما زالت الميتوكوندريا تظهر بعض علامات أصلها القديم. ريبوسومات الميتوكوندريا هي نوع 70S (بكتيري) ، على عكس ريبوسومات 80S الموجودة في مكان آخر في الخلية. كما هو الحال في بدائيات النوى ، هناك نسبة عالية جدًا من الحمض النووي المشفر ، وغياب التكرارات. يتم نسخ جينات الميتوكوندريا كنصوص متعددة الجينات والتي يتم تشققها ومضاعفاتها المتعددة الأدينيلات لإنتاج mRNAs ناضجة. على عكس أبناء عمومتهم النووية ، فإن جينات الميتوكوندريا صغيرة ، وتفتقر عمومًا إلى الإنترونات ، والعديد من الكروموسومات دائرية ، وتتوافق مع النمط البكتيري.

تفتقر مجموعات قليلة من حقيقيات النوى أحادية الخلية إلى الميتوكوندريا: الكائنات الحية الدقيقة ، والميتاموناد ، والأركامويبا. على أشجار الرنا الريباسي ، ظهرت هذه المجموعات على أنها أكثر حقيقيات النوى بدائية ، مما يشير إلى أنها ظهرت قبل أصل الميتوكوندريا ، ولكن من المعروف الآن أن هذا هو قطعة أثرية لجذب الفروع الطويلة و [مدش] ، يبدو أنها مجموعات مشتقة وتحتفظ بالجينات أو العضيات المشتقة من الميتوكوندريا (على سبيل المثال) الانقسامات والهيدروجين). لا توجد حقيقيات النوى الأميتوكوندريات البدائية ، وبالتالي قد يكون أصل الميتوكوندريا قد لعب دورًا مهمًا في تطوير الخلايا حقيقية النواة.


يكتشف علماء الأحياء المسار الذي يحمي الميتوكوندريا

اكتشف علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الاستجابة الخلوية الأولى التي تستهدف مساعدة الميتوكوندريا عندما يحدث خطأ في استيراد البروتين. الصورة بإذن من الباحثين واستوديو إيلا مارو.

اكتشف علماء معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا مسارًا يراقب استيراد البروتين إلى الميتوكوندريا ويثير استجابة خلوية عندما تنحرف العملية عن مسارها.

إذا كانت هناك حقيقة واحدة يحتفظ بها معظم الناس من علم الأحياء الأولي ، فهي أن الميتوكوندريا هي مراكز القوة في الخلية. على هذا النحو ، فإنها تكسر الجزيئات وتصنع جزيئات جديدة لتوليد الوقود الضروري للحياة. لكن الميتوكوندريا تعتمد على تيار من البروتينات للحفاظ على إنتاج الطاقة هذا. يتم تصنيع جميع البروتينات تقريبًا في السيتوبلازم الشبيه بالهلام ، ويجب استيرادها إلى الميتوكوندريا للحفاظ على عمل القوة.

كشف ثنائي من علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا عما يحدث عندما يمنع ازدحام مروري للبروتينات على سطح الميتوكوندريا الاستيراد المناسب. يصفون كيف تتواصل الميتوكوندريا مع بقية الخلية للإشارة إلى مشكلة ، وكيف تستجيب الخلية لحماية الميتوكوندريا. هذا المسار الجزيئي المكتشف حديثًا ، المسمى mitoCPR ، يكتشف الحوادث المؤسفة ويحافظ على وظيفة الميتوكوندريا في خضم هذا الإجهاد.

تقول أنجيليكا آمون ، أستاذة كاثلين وكيرتس ماربل لأبحاث السرطان في قسم البيولوجيا بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "هذه هي الآلية الأولى التي تم تحديدها والتي ترصد استيراد بروتين الميتوكوندريا ، وتساعد الميتوكوندريا عندما تتمكن من الحصول على البروتينات التي تحتاجها". وهو أيضًا عضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكامليّة بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، وهو محقق في معهد هوارد هيوز الطبي ، وكبير مؤلفي الدراسة. "لقد تم تحديد الاستجابات لإجهاد الميتوكوندريا من قبل ، ولكن هذه الاستجابة تستهدف على وجه التحديد سطح الميتوكوندريا ، وتزيل البروتينات المشوهة العالقة في المسام."

هيلا ويدبيرج ، باحثة ما بعد الدكتوراة في مختبر آمون ، هي المؤلف الرئيسي للدراسة التي نُشرت في مجلة Science في 13 أبريل.

تأجيج القوة

من المحتمل أن تكون الميتوكوندريا قد بدأت ككيانات مستقلة منذ فترة طويلة ، قبل أن تبتلعها الخلايا المضيفة. في النهاية تخلوا عن السيطرة ونقلوا معظم جيناتهم المهمة إلى عضية مختلفة ، النواة ، حيث يتم تخزين بقية المخطط الجيني للخلية. يتم تصنيع منتجات البروتين من هذه الجينات في النهاية في السيتوبلازم خارج النواة ، ثم يتم توجيهها إلى الميتوكوندريا. تحتوي هذه البروتينات "الأولية" على رمز بريدي جزيئي خاص يوجهها عبر القنوات الموجودة على سطح الميتوكوندريا إلى منازلها.

يجب أن تتكشف البروتينات ويتم تمريرها بدقة عبر القنوات الضيقة من أجل دخول الميتوكوندريا. يؤدي هذا إلى خلق موقف محفوف بالمخاطر إذا كان الطلب مرتفعًا جدًا ، أو إذا كانت البروتينات مطوية عندما لا ينبغي أن تكون ، وهو عنق الزجاجة الذي لن يمر منه أي شيء. يمكن أن يحدث هذا ببساطة عندما تتوسع الميتوكوندريا لتنتج المزيد من نفسها ، أو في أمراض مثل متلازمة الصمم وخلل التوتر العضلي ومتلازمة هنتنغتون.

يقول آمون: "يبدو أن الآلية التي حددناها تطرد البروتينات الموجودة على سطح الميتوكوندريا وترسلها للتحلل". "الاحتمال الآخر هو أن مسار الميتو سي بي آر هذا قد يكشف بالفعل عن هذه البروتينات ، وبذلك يمنحها فرصة ثانية للدفع عبر الغشاء."

تم تحديد مسارين آخرين مؤخرًا في الخميرة التي تستجيب أيضًا لبروتينات الميتوكوندريا المتراكمة. ومع ذلك ، فإن كلا البروتين الصافي يرفض ببساطة من السيتوبلازم حول الميتوكوندريا ، بدلاً من إزالة البروتينات التي تتجمع على الميتوكوندريا نفسها.

يقول Weidberg: "لقد علمنا بالاستجابات المختلفة لإجهاد الميتوكوندريا ، ولكن لم يصف أحد الاستجابة لعيوب استيراد البروتين التي تحمي الميتوكوندريا على وجه التحديد ، وهذا بالضبط ما تفعله mitoCPR". "أردنا أن نعرف كيف تتفاعل الخلية مع هذه المشاكل ، لذلك شرعنا في زيادة التحميل على آلية الاستيراد ، مما تسبب في اندفاع العديد من البروتينات إلى الميتوكوندريون في نفس الوقت وسد المسام ، مما يؤدي إلى استجابة خلوية."

يقول فلاد دينيك ، أستاذ البيولوجيا الجزيئية والخلوية في جامعة هارفارد: "ما يجعل خلايانا معتمدة تمامًا على الميتوكوندريا هو أحد الأسئلة التي تبلغ قيمتها مليون دولار في بيولوجيا الخلية". "تكشف هذه الدراسة عن جانب آخر مثير للاهتمام لهذا السؤال: عندما تجعل حياة الميتوكوندريا صعبة بشكل مصطنع ، هل تمت برمجتها لتقول" ساعدنا "حتى تأتي الخلية المضيفة لإنقاذها؟ التداعيات المحتملة لمثل هذا العمل على التنمية البشرية والمرض يمكن أن تكون مؤثرة للغاية ".

طريق إلى الفهم

منذ ما يقرب من عقدين من الزمن ، بدأ الباحثون في ملاحظة أن الجينات المطلوبة للدفاع عن الخلايا ضد الأدوية والمواد الغريبة الأخرى - تسمى معًا استجابة مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) - تم التعبير عنها أيضًا في طفرات الميتوكوندريا الفطرية لسبب غير معروف. هذا يشير إلى أن البروتين المسؤول عن الارتباط بالحمض النووي وبدء استجابة MDR يجب أن يكون له هدف مزدوج ، وأحيانًا يؤدي إلى مسار ثانٍ منفصل أيضًا. لكن بالضبط كيف أن هذا المسار الثاني المتعلق بالميتوكوندريا ظل لغزا.

يقول Weidberg: "قبل عشرين عامًا ، اعترف العلماء بالميتو سي بي آر كنوع من الآليات ضد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا". "اليوم قمنا بتمييزه أخيرًا ، وأعطيناه اسمًا ، وحددنا وظيفته الدقيقة: المساعدة في استيراد بروتين الميتوكوندريا."

مع تباطؤ عملية الاستيراد ، قرر آمون و Weidberg أن البروتين الذي يبدأ mitoCPR - عامل النسخ Pdr3 - يرتبط بالحمض النووي داخل النواة ، مما يحفز التعبير عن الجين المعروف باسم CIS1. يرتبط بروتين Cis1 الناتج بالقناة الموجودة على سطح الميتوكوندريا ، ويقوم بتجنيد بروتين آخر ، وهو AAA + adenosine triphosphatase Msp1 ، للمساعدة في إزالة البروتينات غير المستوردة من سطح الميتوكوندريا والتوسط في تحللها. على الرغم من اختلاف مسار استجابة MDR عن مسار mitoCPR ، إلا أن كلاهما يعتمد على تنشيط Pdr3. في الواقع ، تتطلب الميتو سي بي آر ذلك.

يقول آمون: "ما إذا كان المساران يتفاعلان مع بعضهما البعض هو سؤال مثير للاهتمام". "تنتج الميتوكوندريا الكثير من جزيئات التخليق الحيوي ، وقد يؤدي إعاقة هذه الوظيفة عن طريق العبث باستيراد البروتين إلى تراكم المستقلبات الوسيطة. يمكن أن تكون سامة للخلية ، لذلك يمكنك أن تتخيل أن تنشيط استجابة MDR قد يضخ مواد وسيطة ضارة. "

لا يزال السؤال حول ما الذي ينشط Pdr3 لبدء mitoCPR غير واضح ، لكن Weidberg لديه بعض الأفكار المتعلقة بالإشارات الناتجة عن تراكم المستقلبات السامة الوسيطة. كما أنه لم يتم تحديد ما إذا كان هناك مسار مشابه موجود في الكائنات الحية الأكثر تعقيدًا ، على الرغم من وجود بعض الأدلة على أن الميتوكوندريا تتواصل مع النواة في حقيقيات النوى الأخرى إلى جانب الخميرة.

يقول آمون: "كانت هذه مجرد دراسة كلاسيكية". “لم تكن هناك منهجيات عالية الإنتاجية معقدة ، فقط البيولوجيا الجزيئية التقليدية البسيطة وفحوصات بيولوجيا الخلية مع القليل من المجاهر. يكاد يكون مثل شيء كنت تراه من الثمانينيات. ولكن هذا يظهر فقط - حتى يومنا هذا - هذا هو عدد الاكتشافات التي تم إجراؤها ".

تم تمويل البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة ومنحة دعم معهد كوخ (الأساسية) من المعهد الوطني للسرطان. آمون هو أيضًا محقق في معهد هوارد هيوز الطبي ومؤسسة جلين للأبحاث الطبية الحيوية. تم دعم Weidberg من قبل صندوق Jane Coffin Childs Memorial Fund ، والزمالة الطويلة الأمد لمنظمة البيولوجيا الجزيئية الأوروبية ، والبرنامج الوطني الإسرائيلي لما بعد الدكتوراة للنهوض بالمرأة في مجال العلوم.


اكتشف العلماء مسارًا يراقب استيراد البروتين إلى الميتوكوندريا

اكتشف علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الاستجابة الخلوية الأولى التي تستهدف مساعدة الميتوكوندريا عندما يحدث خطأ في استيراد البروتين. الائتمان: استوديو إيلا مارو

إذا كانت هناك حقيقة واحدة يحتفظ بها معظم الناس من علم الأحياء الأولي ، فهي أن الميتوكوندريا هي مراكز القوة في الخلية. على هذا النحو ، فإنها تكسر الجزيئات وتصنع جزيئات جديدة لتوليد الوقود الضروري للحياة. لكن الميتوكوندريا تعتمد على تيار من البروتينات للحفاظ على إنتاج الطاقة هذا. يتم تصنيع جميع البروتينات تقريبًا في السيتوبلازم الشبيه بالهلام ، ويجب استيرادها إلى الميتوكوندريا للحفاظ على عمل القوة.

كشف ثنائي من علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا عما يحدث عندما يمنع ازدحام مروري للبروتينات على سطح الميتوكوندريا الاستيراد المناسب. يصفون كيف تتواصل الميتوكوندريا مع بقية الخلية للإشارة إلى مشكلة ، وكيف تستجيب الخلية لحماية الميتوكوندريا. هذا المسار الجزيئي المكتشف حديثًا ، المسمى mitoCPR ، يكتشف الحوادث المؤسفة ويحافظ على وظيفة الميتوكوندريا في خضم هذا الإجهاد.

تقول أنجيليكا آمون ، أستاذة كاثلين وكيرتس ماربل لأبحاث السرطان في قسم البيولوجيا بمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "هذه هي الآلية الأولى التي تم تحديدها والتي ترصد استيراد بروتين الميتوكوندريا ، وتساعد الميتوكوندريا عندما لا تستطيع الحصول على البروتينات التي تحتاجها". وهو أيضًا عضو في معهد كوخ لأبحاث السرطان التكامليّة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ، ومحقق في معهد هوارد هيوز الطبي ، وكبير مؤلفي الدراسة. "لقد تم تحديد الاستجابات لإجهاد الميتوكوندريا من قبل ، ولكن هذا واحد يستهدف على وجه التحديد سطح الميتوكوندريا ، ويزيل البروتينات غير المنتظمة التي تكون عالقة في المسام."

هيلا ويدبرج ، باحثة ما بعد الدكتوراة في مختبر آمون ، هي المؤلف الرئيسي للدراسة التي ظهرت في علم في 13 أبريل.

تأجيج القوة

من المحتمل أن تكون الميتوكوندريا قد بدأت ككيانات مستقلة منذ فترة طويلة ، قبل أن تبتلعها الخلايا المضيفة. في النهاية تخلوا عن السيطرة ونقلوا معظم جيناتهم المهمة إلى عضية مختلفة ، النواة ، حيث يتم تخزين بقية المخطط الجيني للخلية. يتم تصنيع منتجات البروتين من هذه الجينات في النهاية في السيتوبلازم خارج النواة ، ثم يتم توجيهها إلى الميتوكوندريا. تحتوي هذه البروتينات "الأولية" على رمز بريدي جزيئي خاص يوجهها عبر القنوات الموجودة على سطح الميتوكوندريا إلى منازلها.

يجب أن تتكشف البروتينات ويتم تمريرها بدقة عبر القنوات الضيقة من أجل دخول الميتوكوندريا. هذا يخلق موقفًا محفوفًا بالمخاطر إذا كان الطلب مرتفعًا جدًا ، أو إذا كانت البروتينات مطوية عندما لا ينبغي أن تكون ، عنق الزجاجة يشكل عنق الزجاجة الذي لن يمر أي شيء. يمكن أن يحدث هذا ببساطة عندما تتوسع الميتوكوندريا لتنتج المزيد من نفسها ، أو في أمراض مثل متلازمة الصمم وخلل التوتر العضلي ومتلازمة هنتنغتون.

يقول آمون: "يبدو أن الآلية التي حددناها تطرد البروتينات الموجودة على سطح الميتوكوندريا وترسلها للتحلل". "الاحتمال الآخر هو أن مسار الميتو سي بي آر هذا قد يكشف بالفعل عن هذه البروتينات ، وبذلك يمنحها فرصة ثانية للدفع عبر الغشاء."

تم تحديد مسارين آخرين مؤخرًا في الخميرة التي تستجيب أيضًا لبروتينات الميتوكوندريا المتراكمة. ومع ذلك ، فإن كلا البروتين الصافي يرفض ببساطة من السيتوبلازم حول الميتوكوندريا ، بدلاً من إزالة البروتينات التي تتجمع على الميتوكوندريا نفسها.

يقول Weidberg: "لقد علمنا بالاستجابات المختلفة لإجهاد الميتوكوندريا ، لكن لم يصف أحد الاستجابة لعيوب استيراد البروتين التي تحمي الميتوكوندريا تحديدًا ، وهذا بالضبط ما تفعله mitoCPR". "أردنا أن نعرف كيف تتفاعل الخلية مع هذه المشاكل ، لذلك شرعنا في زيادة التحميل على آلية الاستيراد ، مما تسبب في اندفاع العديد من البروتينات إلى الميتوكوندريا في نفس الوقت وتسد المسام ، مما يؤدي إلى استجابة خلوية."

يقول فلاد دينيك ، أستاذ البيولوجيا الجزيئية والخلوية في جامعة هارفارد: "ما يجعل خلايانا معتمدة بشكل مطلق على الميتوكوندريا هو أحد الأسئلة التي تبلغ قيمتها مليون دولار في بيولوجيا الخلية". "تكشف هذه الدراسة عن جانب آخر مثير للاهتمام لهذا السؤال: عندما تجعل حياة الميتوكوندريا صعبة بشكل مصطنع ، هل تمت برمجتها لتقول" ساعدنا "حتى تنقذ الخلية المضيفة؟ التداعيات المحتملة لمثل هذا العمل فيما يتعلق بالتنمية البشرية ويمكن أن يكون المرض مثيرًا للإعجاب ".

طريق إلى الفهم

منذ ما يقرب من عقدين من الزمن ، بدأ الباحثون يلاحظون أن الجينات المطلوبة للدفاع عن الخلايا ضد الأدوية والمواد الغريبة الأخرى - تسمى معًا استجابة مقاومة الأدوية المتعددة (MDR) - تم التعبير عنها أيضًا في طفرات الميتوكوندريا الفطرية لسبب غير معروف. هذا يشير إلى أن البروتين المسؤول عن الارتباط بالحمض النووي وبدء استجابة MDR يجب أن يكون له هدف مزدوج ، وأحيانًا يؤدي إلى مسار ثانٍ منفصل أيضًا. لكن بالضبط كيف أن هذا المسار الثاني المتعلق بالميتوكوندريا ظل لغزا.

يقول Weidberg: "قبل عشرين عامًا ، اعترف العلماء بالميتو سي بي آر كنوع من الآليات ضد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا". "اليوم قمنا بتمييزها أخيرًا ، وأعطيناها اسمًا ، وحددنا وظيفتها الدقيقة: المساعدة في استيراد بروتين الميتوكوندريا."

مع تباطؤ عملية الاستيراد ، قرر آمون و Weidberg أن البروتين الذي يبدأ mitoCPR - عامل النسخ Pdr3 - يرتبط بالحمض النووي داخل النواة ، مما يحفز التعبير عن الجين المعروف باسم CIS1. يرتبط بروتين Cis1 الناتج بالقناة الموجودة على سطح الميتوكوندريا ، ويقوم بتجنيد بروتين آخر ، وهو AAA + adenosine triphosphatase Msp1 ، للمساعدة في إزالة البروتينات غير المستوردة من سطح الميتوكوندريا والتوسط في تحللها. على الرغم من اختلاف مسار استجابة MDR عن مسار mitoCPR ، إلا أن كلاهما يعتمد على تنشيط Pdr3. في الواقع ، تتطلب الميتو سي بي آر ذلك.

يقول آمون: "ما إذا كان المساران يتفاعلان مع بعضهما البعض هو سؤال مثير للاهتمام". "تنتج الميتوكوندريا الكثير من جزيئات التخليق الحيوي ، وقد يؤدي إعاقة هذه الوظيفة عن طريق العبث باستيراد البروتين إلى تراكم المستقلبات الوسيطة. يمكن أن تكون هذه المركبات سامة للخلية ، لذلك يمكنك أن تتخيل أن تنشيط استجابة MDR قد يضخ مواد وسيطة ضارة . "

لا يزال السؤال حول ما الذي ينشط Pdr3 لبدء mitoCPR غير واضح ، لكن Weidberg لديه بعض الأفكار المتعلقة بالإشارات الناتجة عن تراكم المستقلبات السامة الوسيطة. لم يتم بعد تحديد ما إذا كان هناك مسار مشابه موجود في الكائنات الحية الأكثر تعقيدًا ، على الرغم من وجود بعض الأدلة على أن الميتوكوندريا تتواصل مع النواة في حقيقيات النوى الأخرى إلى جانب الخميرة.

يقول آمون: "كانت هذه مجرد دراسة كلاسيكية". "لم تكن هناك منهجيات متطورة عالية الإنتاجية ، فقط البيولوجيا الجزيئية التقليدية البسيطة وفحوصات بيولوجيا الخلية مع القليل من المجاهر. إنه يشبه شيئًا ما تراه من الثمانينيات. ولكن هذا يظهر فقط - حتى يومنا هذا - هذا كم عدد الاكتشافات التي تم إجراؤها ".


مواجهة إجهاد الميتوكوندريا

إذا كانت هناك حقيقة واحدة يحتفظ بها معظم الناس من علم الأحياء الأولي ، فهي أن الميتوكوندريا هي مراكز القوة في الخلية. على هذا النحو ، فإنها تكسر الجزيئات وتصنع جزيئات جديدة لتوليد الوقود الضروري للحياة. لكن الميتوكوندريا تعتمد على تيار من البروتينات للحفاظ على إنتاج الطاقة هذا. يتم تصنيع جميع البروتينات تقريبًا في السيتوبلازم الشبيه بالهلام ، ويجب استيرادها إلى الميتوكوندريا للحفاظ على عمل القوة.

كشف ثنائي من علماء الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا عما يحدث عندما يمنع ازدحام مروري للبروتينات على سطح الميتوكوندريا الاستيراد المناسب. يصفون كيف تتواصل الميتوكوندريا مع بقية الخلية للإشارة إلى مشكلة ، وكيف تستجيب الخلية لحماية الميتوكوندريا. This newly-discovered molecular pathway, called mitoCPR, detects import mishaps and preserves mitochondrial function in the midst of such stress.

“This is the first mechanism identified that surveils mitochondrial protein import, and helps mitochondria when they can't get the proteins they need,” says Angelika Amon, the Kathleen and Curtis Marble Professor of Cancer Research in the MIT Department of Biology, who is also a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, a Howard Hughes Medical Institute Investigator, and senior author of the study. “Responses to mitochondrial stress have been established before, but this one specifically targets the surface of the mitochondria, clearing out the misfolded proteins that are stuck in the pores.”

Hilla Weidberg, a postdoc in Amon’s lab, is the lead author of the study, which appears in علم on April 13.

Fueling the powerhouse

Mitochondria likely began as independent entities long ago, before being engulfed by host cells. They eventually gave up control and moved most of their important genes to a different organelle, the nucleus, where the rest of the cell’s genetic blueprint is stored. The protein products from these genes are ultimately made in the cytoplasm outside the nucleus, and then guided to the mitochondria. These “precursor” proteins contain a special molecular zip code that guides them through the channels at the surface of the mitochondria to their respective homes.

The proteins must be unfolded and delicately threaded through the narrow channels in order to enter the mitochondria. This creates a precarious situation if the demand is too high, or the proteins are folded when they shouldn’t be, a bottleneck forms that none shall pass. This can simply occur when the mitochondria expand to make more of themselves, or in diseases like deafness-dystonia syndrome and Huntington’s.

“The machinery that we’ve identified seems to evict proteins that are sitting on the surface of the mitochondria and sends them for degradation,” Amon says. “Another possibility is that this mitoCPR pathway might actually unfold these proteins, and in doing so give them a second chance to be pushed through the membrane.”

Two other pathways were recently identified in yeast that also respond to accumulated mitochondrial proteins. However, both simply clear protein refuse from the cytoplasm around the mitochondria, rather than removing the proteins collecting on the mitochondria themselves.

“We knew about various responses to mitochondrial stress, but no one had described a response to protein import defects that specifically protected the mitochondria, and that’s exactly what mitoCPR does,” Weidberg says. “We wanted to know how the cell reacts to these problems, so we set out to overload the import machinery, causing many proteins to rush into the mitochondrion at the same time and clog the pores, triggering a cellular response.”

“What makes our cells absolutely dependent on mitochondria is one of those million-dollar questions in cell biology,” says Vlad Denic, professor of molecular and cellular biology at Harvard University. “This study reveals an interesting flip-side to that question: When you make mitochondrial life artificially tough, are they programmed to say ‘help us’ so the host cell comes to their rescue? The possible ramifications of such work in terms of human development and disease could be very impressive.”

A pathway to understanding

Roughly two decades ago, researchers began to notice that the genes required to defend cells against drugs and other foreign substances — together, called the multidrug resistance (MDR) response — were also expressed in yeast mitochondrial mutants for some unknown reason. This suggested that the protein in charge of binding to the DNA and initiating the MDR response must have a dual purpose, sometimes triggering a second, separate pathway as well. But precisely how this second pathway related to mitochondria remained a mystery.

“Twenty years ago, scientists recognized mitoCPR as some kind of mechanism against mitochondrial dysfunction,” Weidberg says. “Today we’ve finally characterized it, given it a name, and identified its precise function: to help mitochondrial protein import.”

As the import process slows, Amon and Weidberg determined that the protein that initiates mitoCPR — the transcription factor Pdr3 — binds to DNA within the nucleus, inducing the expression of a gene known as CIS1. The resultant Cis1 protein binds to the channel at the surface of the mitochondrion, and recruits yet another protein, the AAA+ adenosine triphosphatase Msp1, to help clear unimported proteins from the mitochondrial surface and mediate their degradation. Although the MDR response pathway differs from that of mitoCPR, both rely on Pdr3 activation. In fact, mitoCPR requires it.

“Whether the two pathways interact with one another is a very interesting question,” Amon says. “The mitochondria make a lot of biosynthetic molecules, and blocking that function by messing with protein import could lead to the accumulation of intermediate metabolites. These can be toxic to the cell, so you could imagine that activating the MDR response might pump out harmful intermediates.”

The question of what activates Pdr3 to initiate mitoCPR is still unclear, but Weidberg has some ideas related to signals stemming from the build-up of toxic metabolite intermediates. It’s also yet to be determined whether an analogous pathway exists in more complex organisms, although there is some evidence that the mitochondria do communicate with the nucleus in other eukaryotes besides yeast.

“This was just such a classic study,” Amon says. “There were no sophisticated high-throughput methodologies, just traditional, simple molecular biology and cell biology assays with a few microscopes. It’s almost like something you’d see out of the 1980s. But that just goes to show — to this day — that’s how many discoveries are made.”

The research was funded by the National Institutes of Health and by the Koch Institute Support (core) Grant from the National Cancer Institute. Amon is also an investigator of the Howard Hughes Medical Institute and the Glenn Foundation for Biomedical Research. Weidberg was supported by the Jane Coffin Childs Memorial Fund, the European Molecular Biology Organization Long-Term Fellowship, and the Israel National Postdoctoral Program for Advancing Women in Science.


Scientists discover a pathway that monitors a protein import into mitochondria

If there’s one fact that most people retain from elementary biology, it’s that mitochondria are the powerhouses of the cell. As such, they break down molecules and manufacture new ones to generate the fuel necessary for life. But mitochondria rely on a stream of proteins to sustain this energy production. Nearly all their proteins are manufactured in the surrounding gel-like cytoplasm, and must be imported into the mitochondria to keep the powerhouse running.

A duo of MIT biologists has revealed what happens when a traffic jam of proteins at the surface of the mitochondria prevents proper import. They describe how the mitochondria communicate with the rest of the cell to signal a problem, and how the cell responds to protect the mitochondria. This newly-discovered molecular pathway, called mitoCPR, detects import mishaps and preserves mitochondrial function in the midst of such stress.

“This is the first mechanism identified that surveils mitochondrial protein import, and helps mitochondria when they can’t get the proteins they need,” says Angelika Amon, the Kathleen and Curtis Marble Professor of Cancer Research in the MIT Department of Biology, who is also a member of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, a Howard Hughes Medical Institute Investigator, and senior author of the study. “Responses to mitochondrial stress have been established before, but this one specifically targets the surface of the mitochondria, clearing out the misfolded proteins that are stuck in the pores.”

Hilla Weidberg, a postdoc in Amon’s lab, is the lead author of the study, which appears in Science on April 13.

Stay on top of the latest Science News. Learn about biology , and the other interesting topics. اشترك مجانا »

Mitochondria likely began as independent entities long ago, before being engulfed by host cells. They eventually gave up control and moved most of their important genes to a different organelle, the nucleus, where the rest of the cell’s genetic blueprint is stored. The protein products from these genes are ultimately made in the cytoplasm outside the nucleus, and then guided to the mitochondria. These “precursor” proteins contain a special molecular zip code that guides them through the channels at the surface of the mitochondria to their respective homes.

The proteins must be unfolded and delicately threaded through the narrow channels in order to enter the mitochondria. This creates a precarious situation if the demand is too high, or the proteins are folded when they shouldn’t be, a bottleneck forms that none shall pass. This can simply occur when the mitochondria expand to make more of themselves, or in diseases like deafness-dystonia syndrome and Huntington’s.

“The machinery that we’ve identified seems to evict proteins that are sitting on the surface of the mitochondria and sends them for degradation,” Amon says. “Another possibility is that this mitoCPR pathway might actually unfold these proteins, and in doing so give them a second chance to be pushed through the membrane.”

Two other pathways were recently identified in yeast that also respond to accumulated mitochondrial proteins. However, both simply clear protein refuse from the cytoplasm around the mitochondria, rather than removing the proteins collecting on the mitochondria themselves.

“We knew about various responses to mitochondrial stress, but no one had described a response to protein import defects that specifically protected the mitochondria, and that’s exactly what mitoCPR does,” Weidberg says. “We wanted to know how the cell reacts to these problems, so we set out to overload the import machinery, causing many proteins to rush into the mitochondrion at the same time and clog the pores, triggering a cellular response.”

“What makes our cells absolutely dependent on mitochondria is one of those million-dollar questions in cell biology,” says Vlad Denic, professor of molecular and cellular biology at Harvard University. “This study reveals an interesting flip-side to that question: When you make mitochondrial life artificially tough, are they programmed to say ‘help us’ so the host cell comes to their rescue? The possible ramifications of such work in terms of human development and disease could be very impressive.”

A pathway to understanding

Roughly two decades ago, researchers began to notice that the genes required to defend cells against drugs and other foreign substances—together, called the multidrug resistance (MDR) response—were also expressed in yeast mitochondrial mutants for some unknown reason. This suggested that the protein in charge of binding to the DNA and initiating the MDR response must have a dual purpose, sometimes triggering a second, separate pathway as well. But precisely how this second pathway related to mitochondria remained a mystery.

“Twenty years ago, scientists recognized mitoCPR as some kind of mechanism against mitochondrial dysfunction,” Weidberg says. “Today we’ve finally characterized it, given it a name, and identified its precise function: to help mitochondrial protein import.”

As the import process slows, Amon and Weidberg determined that the protein that initiates mitoCPR—the transcription factor Pdr3—binds to DNA within the nucleus, inducing the expression of a gene known as CIS1. The resultant Cis1 protein binds to the channel at the surface of the mitochondrion, and recruits yet another protein, the AAA+ adenosine triphosphatase Msp1, to help clear unimported proteins from the mitochondrial surface and mediate their degradation. Although the MDR response pathway differs from that of mitoCPR, both rely on Pdr3 activation. In fact, mitoCPR requires it.

“Whether the two pathways interact with one another is a very interesting question,” Amon says. “The mitochondria make a lot of biosynthetic molecules, and blocking that function by messing with protein import could lead to the accumulation of intermediate metabolites. These can be toxic to the cell, so you could imagine that activating the MDR response might pump out harmful intermediates.”

The question of what activates Pdr3 to initiate mitoCPR is still unclear, but Weidberg has some ideas related to signals stemming from the build-up of toxic metabolite intermediates. It’s also yet to be determined whether an analogous pathway exists in more complex organisms, although there is some evidence that the mitochondria do communicate with the nucleus in other eukaryotes besides yeast.

“This was just such a classic study,” Amon says. “There were no sophisticated high-throughput methodologies, just traditional, simple molecular biology and cell biology assays with a few microscopes. It’s almost like something you’d see out of the 1980s. But that just goes to show—to this day—that’s how many discoveries are made.”

Provided by:
معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا

More information:
Hilla Weidberg et al. MitoCPR—A surveillance pathway that protects mitochondria in response to protein import stress. علم (2018). DOI: 10.1126/science.aan4146

Image:
MIT biologists have discovered the first cellular response targeted at helping mitochondria when their protein import goes wrong
تنسب إليه: Ella Maru Studio


A sexual conflict that led to the sexes

There is evidence that this conflict dates back to the days when all organisms were made of single cells. Male and female sexes did not exist, because all reproductive cells were of the same size.

“One of the strategies an organism can use to win in this conflict is to simply have more mitochondria than their partner, for example, by increasing the size of their sex cells,” Andrew Pomiankowski said. “Strikingly, this might have been the impetus to evolve two sexes in the first place.” Larger sex cells – the future eggs – garnered an advantage in the battle over mitochondrial inheritance, simply by swamping smaller sex cells – the forerunners of sperm – that had fewer mitochondria to contribute.

Most biologists currently think that two sexes evolved through division of labor – a so-called “disruptive selection” theory. Large female sex cells can survive longer but cannot move much, while smaller sperm are fragile but move faster and can find more mating partners.

Our hypothesis on the origin of sexes, if true, adds a new angle to this origins story, tracing it back to an ancient conflict over mitochondrial inheritance. Females may have won this ancient battle by simply producing larger sex cells packed with mitochondria, ensuring that mitochondrial transmission is effectively one-sided (and reaping the long-term fitness benefits). But ultimately, as with all scientific hypotheses, this one will have to stand the test of thorough experimental verification.


شاهد الفيديو: مراجعة الجينات المتعددة وتحديد الجنس - احياء - الاستاذ حسام عياش (قد 2022).