معلومة

4.8: أنواع الطفرات - علم الأحياء

4.8: أنواع الطفرات - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ما الذي يسبب المهق؟

يجب أن يكون لدى هذا التمساح الأبيض النادر "تعليمات" محددة ، أو DNA ، للحصول على هذه الجودة. سبب المهق هو طفرة في جين الميلانين ، وهو بروتين موجود في الجلد والعينين. قد تؤدي هذه الطفرة إلى عدم إنتاج الميلانين على الإطلاق أو انخفاض كبير في كمية الميلانين.

الطفرات

التغيير في تسلسل القواعد في DNA أو RNA يسمى a طفره. هل تجعلك كلمة الطفرة تفكر في الخيال العلمي والوحوش ذات العيون الحائرة؟ فكر مرة اخرى. كل شخص لديه طفرات. في الواقع ، لدى معظم الناس عشرات أو حتى مئات الطفرات في حمضهم النووي. الطفرات ضرورية لحدوث التطور. هم المصدر النهائي لكل المواد الجينية الجديدة - الجديدة الأليلات - في النوع. على الرغم من أن معظم الطفرات ليس لها تأثير على الكائنات الحية التي تحدث فيها ، إلا أن بعض الطفرات مفيدة. نادرا ما تسبب الطفرات الضارة تغييرات جذرية في الكائنات الحية.

أنواع الطفرات

هناك أنواع مختلفة من الطفرات. فئتان رئيسيتان من الطفرات هما طفرات السلالة الجرثومية والطفرات الجسدية.

  • طفرات السلالة الجرثومية تحدث في الأمشاج. هذه الطفرات مهمة بشكل خاص لأنها يمكن أن تنتقل إلى النسل وكل خلية في النسل سيكون لها الطفرة.
  • الطفرات الجسدية تحدث في خلايا أخرى من الجسم. قد يكون لهذه الطفرات تأثير ضئيل على الكائن الحي لأنها تقتصر على خلية واحدة فقط وخلايا وليدة. لا يمكن أن تنتقل الطفرات الجسدية إلى الأبناء.

تختلف الطفرات أيضًا في طريقة تغيير المادة الجينية. قد تغير الطفرات بنية الكروموسوم أو تغير فقط نوكليوتيد واحد.

تعديلات الكروموسومات

التغيرات الكروموسومية هي الطفرات التي تغير بنية الكروموسوم. تحدث عندما ينكسر جزء من الكروموسوم ويعود للانضمام بشكل غير صحيح أو لا ينضم على الإطلاق. الطرق المحتملة التي يمكن أن تحدث بها هذه الطفرات موضحة في شكل أدناه. انتقل إلى هذا الرابط للحصول على مقطع فيديو حول التعديلات الكروموسومية: http://www.youtube.com/watch؟v=OrXRSqa_3lU (2:18).

تعديلات الكروموسومات. التغيرات الكروموسومية هي تغييرات كبيرة في المادة الجينية.

تعتبر التغيرات الكروموسومية خطيرة للغاية. غالبًا ما تؤدي إلى موت الكائن الحي الذي تحدث فيه. إذا نجا الكائن الحي ، فقد يتأثر بطرق متعددة. مثال على تغيير الكروموسومات البشرية هو الطفرة التي تسبب متلازمة داون. إنها طفرة ازدواجية تؤدي إلى تأخر في النمو وتشوهات أخرى.

الطفرات النقطية

أ طفرة نقطة هو تغيير في نوكليوتيد واحد في الحمض النووي. عادة ما يكون هذا النوع من الطفرات أقل خطورة من التغيير الكروموسومي. مثال على طفرة نقطة هي طفرة تغير كودون UUU إلى كودون UCU. يمكن أن تكون الطفرات النقطية طفرات صامتة أو خاطئة أو غير منطقية ، كما هو موضح في طاولة أدناه. تعتمد تأثيرات الطفرات النقطية على كيفية تغييرها للشفرة الجينية. يمكنك مشاهدة الرسوم المتحركة حول الطفرات غير المنطقية على هذا الرابط: www.biostudio.com/d_٪20Nonsen ... 20Mutation.htm.

نوعوصفمثالتأثير
صامتةشفرات الكودون المتحولة لنفس الحمض الأمينيCAA (الجلوتامين) → CAG (الجلوتامين)لا أحد
Missenseكودون متحور لحمض أميني مختلفCAA (الجلوتامين) → CCA (البرولين)عامل
كلام فارغالكودون المتحور هو كودون توقف سابق لأوانهCAA (الجلوتامين) → UAA (توقف)عادة خطيرة

الطفرات Frameshift

أ طفرة انزياح الإطار هو حذف أو إدخال واحد أو أكثر من النيوكليوتيدات التي تغير قراءة الإطار من التسلسل الأساسي. تزيل عمليات الحذف النيوكليوتيدات ، وتضيف عمليات الإدراج نيوكليوتيدات. ضع في اعتبارك التسلسل التالي للقواعد في RNA:

AUG-AAU-ACG-GCU = بدء-أسباراجين-ثريونين-ألانين

الآن ، افترض أن الإدخال يحدث في هذا التسلسل. لنفترض أن أ يتم إدخال النوكليوتيدات بعد كودون البدء أغسطس:

AUG-AAA-UAC-GGC-U = بدء-ليسين-التيروزين-جليكاين

على الرغم من أن باقي التسلسل لم يتغير ، فإن هذا الإدراج يغير إطار القراءة وبالتالي كل الرموز التي تتبعه. كما يوضح هذا المثال ، يمكن لطفرة تغيير الإطارات أن تغير بشكل كبير كيفية قراءة الكودونات في الرنا المرسال. يمكن أن يكون لهذا تأثير كبير على منتج البروتين.

ملخص

  • تحدث طفرات السلالة الجرثومية في الأمشاج. تحدث الطفرات الجسدية في خلايا الجسم الأخرى.
  • التغيرات الكروموسومية هي طفرات تغير بنية الكروموسومات.
  • تغير الطفرات النقطية نيوكليوتيد واحد.
  • الطفرات Frameshift هي إضافات أو حذف للنيوكليوتيدات التي تسبب تحولًا في إطار القراءة.

استكشاف المزيد

استخدم هذا المورد للإجابة على الأسئلة التالية.

  • الطفرات هي تغييرات في المعلومات الجينية في http://www.dnaftb.org/27/animation.html.
  1. ما هي نقطة الطفرة؟
  2. ما هي آثار الطفرة النقطية؟
  3. ما هي طفرة الإطارات؟
  4. ما الذي يسبب تغيير الإطار؟
  5. من الذي حدد الطفرات النقطية؟

إعادة النظر

  1. حدد ثلاثة أنواع من التعديلات الكروموسومية.
  2. ميّز بين الطفرات النقطية الصامتة والمخطئة وغير المنطقية.
  3. ما هي طفرة الإطارات؟ ما الذي يسبب هذا النوع من الطفرات؟
  4. افترض أن طفرة نقطية تغير كودون AUU إلى AUC. لماذا هذه طفرة صامتة؟
  5. انظر إلى الطفرة التالية: AUG-GUC-CCU-AAA → AUG-AGU-CCC-UAA-A. تم إدخال القاعدة A بعد كود البدء AUG. صف كيف تؤثر هذه الطفرة على تسلسل الأحماض الأمينية المشفرة.
  6. قارن وقارن بين طفرات السلالة الجرثومية والطفرات الجسدية.

طفرات وآليات مثبطات أورام مسار WNT في السرطان

يعد التنشيط الناجم عن الطفرات لإشارات WNT-β-catenin حدثًا متكررًا للسائق في سرطان الإنسان. يمنح تنشيط مسار WNT-β-catenin المستدام الخلايا السرطانية بخصائص نمو ذاتية التجديد المستمر ويرتبط بمقاومة العلاج. في الخلايا الجذعية للبالغين الأصحاء ، يتم التحكم في نشاط مسار WNT بعناية عن طريق مثبطات أورام المسار الأساسي وكذلك منظمات التغذية الراجعة السلبية. أثبتت تجارب تعطيل الجينات في نماذج الفئران بشكل لا لبس فيه أهمية طفرات فقدان وظيفة مثبط الورم WNT لنمو السرطان. ومع ذلك ، في سرطان الإنسان ، ظهرت صورة أكثر تعقيدًا بكثير حيث تتوسط الطفرات المغلوطة أو المقطوعة في التعبير المستقر للبروتينات الطافرة ، مع تشعبات وظيفية وظاهرية مميزة. هنا ، نراجع التطورات والتحديات الأخيرة في فهمنا لكيفية ارتباط المجموعات الفرعية الطفرية المختلفة للجينات الكابتة للورم WNT بأنواع السرطان المتميزة والنتائج السريرية واستراتيجيات العلاج.


نموذج ANGPTL3-4-8 ، آلية جزيئية لتهريب الدهون الثلاثية

ليباز البروتين الدهني (LPL) هو إنزيم يحد من معدل التحلل المائي للدهون الثلاثية المنتشرة (TG) في الأحماض الدهنية الحرة التي تمتصها الأنسجة المحيطية. يرتفع نشاط LPL بعد الأكل في الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) ، لكنه ينخفض ​​في القلب والعضلات الهيكلية ، وبالتالي يوجه TG المتداول إلى WAT لتخزين والعكس صحيح أثناء الصيام. ومع ذلك ، فإن آلية التنظيم الخاص بالنسيج لنشاط LPL أثناء دورة التغذية السريعة كانت بعيدة المنال. يوفر التعرف الأخير على الليبازين / الأنجيوبويتين الشبيه 8 (Angptl8) ، وهو الكبد الناجم عن التغذية ، جنبًا إلى جنب مع Angptl3 و Angptl4 ، رؤى مثيرة للاهتمام ، لكنها محيرة ، لأن جميع أعضاء Angptl الثلاثة هم مثبطات LPL ، ونقص (الإفراط في التعبير) عن أي واحد يسبب نقص ثلاثي جليسريد الدم (فرط شحوم الدم). إذن ، لماذا تحتاج الطبيعة الثلاثة؟ تشير بياناتنا الحديثة التي تشير إلى أن Angptl8 ينظم نشاط LPL بشكل سلبي على وجه التحديد في عضلات القلب والهيكل العظمي إلى نموذج Angptl3-4-8: التغذية تحفز Angptl8 ، وتنشيط مسار Angptl8 – Angptl3 ، الذي يثبط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي ، مما يجعل الدورة الدموية TG متاحة لـ الامتصاص بواسطة WAT ، حيث يرتفع نشاط LPL بسبب تناقص Angptl4 والعكس صحيح أثناء الصيام ، والذي يثبط Angptl8 ولكنه يحفز Angptl4 ، وبالتالي يوجه TG إلى العضلات. يقترح النموذج إطارًا عامًا لكيفية تنظيم تهريب TG.

1. ليباز البروتين الدهني

الدهون الثلاثية (TG) ، الشكل الرئيسي للدهون لتخزين وتوفير الطاقة للجسم ، ضرورية لحياة الإنسان. للسماح لـ TG بالدوران في نظام الدم ، يتم استحلاب الدهون عن طريق البروتينات ، وتشكيل البروتينات الدهنية. Chylomicrons والبروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) هما فئتا البروتين الدهني الغنيان بـ TG. بعد تناول الوجبة ، تتشكل الكيلومكرونات من TG الغذائي في الخلايا المخاطية داخل الزغابات في الاثني عشر ، وتصل إلى مجرى الدم من خلال الجهاز اللمفاوي. أثناء الصيام ، يتم إنتاج VLDL في الكبد عن طريق تخليق TG ، ويتم إفرازه مباشرة في مجرى الدم. تنقل هذه البروتينات الدهنية الغنية بـ TG وتوزع TG على الأنسجة المختلفة إما للتخزين أو الأكسدة لتوليد الطاقة. في الشعيرات الدموية لهذه الأنسجة ، يعتمد التحلل المائي TG وامتصاص الأحماض الدهنية الناتجة إلى حد كبير على إنزيم واحد ، وهو إنزيم ليباز البروتين الدهني (LPL) [1-5].

نشأ اكتشاف LPL من ملاحظة مصادفة قام بها هان ، منذ أكثر من سبعة عقود ، أن البلازما المعالجة بالهيبارين تزيل شحوم الدم الناجم عن النظام الغذائي في الكلاب ، لكن الهيبارين في حد ذاته لم يكن له هذا التأثير ، مما يشير إلى أن حقن الهيبارين أطلق عاملاً يزيل الدهون. في البلازما [6]. كما أشار هان [6] ، "كانت هذه الظاهرة مدهشة للغاية ، حتى في الحالات التي كانت فيها درجة شحميات الدم لدرجة أن البلازما توحي بوجود كريم خفيف". تم تحديد عامل المقاصة الذي يطلق الهيبارين لاحقًا على أنه LPL [7] ، لأن تنشيطه يعتمد على صميم البروتين C2 ، وهو مكون من البروتينات الدهنية ، بما في ذلك VLDL والبروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) والكيلوميكرونات [1-5].

LPL هو إنزيم يحد من معدل التحلل المائي TG الموجود في البروتينات الدهنية المنتشرة ، ويولد أحماض دهنية حرة يتم تناولها بواسطة الأنسجة المحيطية [8] ، بما في ذلك القلب [9-11] والعضلات [12-14] والدهون [4] . يتم التعبير عن LPL بكثرة في القلب والعضلات الهيكلية ، والتي تعتمد بشكل أساسي على أكسدة الأحماض الدهنية لإنتاج الطاقة ، وفي الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) ، التي تخزن الطاقة عن طريق إعادة تخليق TG من الأحماض الدهنية الممتصة [15]. في كل من البشر والفئران ، يؤدي نقص LPL إلى ارتفاع شحوم الدم الشديد [16-18]. نظرًا للدور الحاسم الذي يلعبه LPL في استقلاب البروتين الدهني وإيصال الركيزة الخاصة بالأنسجة واستخدامها ، يتم تنظيم نشاط LPL بعناية بطريقة خاصة بالأنسجة لتلبية متطلبات الطاقة للأنسجة المختلفة في حالات غذائية مختلفة. على سبيل المثال ، تعمل التغذية على تنظيم نشاط LPL في WAT ولكنها تقلل من نشاطه في القلب والعضلات الهيكلية والعكس صحيح أثناء الصيام [4]. من المقبول عمومًا أن معظم الاختلافات الفسيولوجية في نشاط LPL ، مثل أثناء دورة التغذية السريعة ، يتم تحديدها من خلال آليات ما بعد الترجمة التي تتضمن البروتينات المتفاعلة ، بما في ذلك البروتينات البروتينية وأعضاء عائلة البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين (Angptl) [4].

2. GPIHBP1

تحلل LPL المائي TG في البروتينات الدهنية الغنية بـ TG على سطح الشعيرات الدموية للأنسجة المحيطية ، بما في ذلك القلب والعضلات الهيكلية و WAT ، ومع ذلك ، لا يتم التعبير عن LPL بواسطة الخلايا البطانية الشعرية ، ولكن يتم إنتاجه بواسطة الخلايا المتنيّة والخلايا العضلية والخلايا الشحمية [3] . لذلك ، يجب نقل LPL عبر الخلايا البطانية إلى السطح اللمعي للشعيرات الدموية. أحد الاكتشافات المهمة فيما يتعلق ببيولوجيا LPL هو أن بروتين الخلية البطانية غليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول المرتبط بالبروتين الدهني عالي الكثافة 1 (GPIHBP1) ينقل LPL إلى الشعيرات الدموية ، حيث يظل LPL مرتبطًا بجدار الشعيرات الدموية بواسطة GPIHBP1 [19-21]. في الفئران Gpihbp1 بالضربة القاضية (KO) ، يتم تحديد موقع LPL بشكل خاطئ للمساحات الخلالية المحيطة بالخلايا العضلية والخلايا الشحمية ، وتظهر فئران KO فرط شحوم الدم الشديد (chylomicronaemia) [20،21]. في البشر ، تؤدي طفرات فقدان الوظيفة GPIHBP1 إلى chylomicronaemia العائلي [22-25]. بدون GPIHBP1 ، لا يمكن أن يصل LPL إلى تجويف الشعيرات الدموية ، ولا ترتبط البروتينات الدهنية الغنية بـ TG بتجويف الشعيرات الدموية [19]. وبالتالي ، فإن GPIHBP1 مطلوب لكي يعمل LPL على سطح الشعيرات الدموية وهو منصة رئيسية للمعالجة المحللة للدهون للبروتينات الدهنية الغنية بـ TG [26-28].

3. Angptl3 و Angptl4

Angptl3 و Angptl4 مثبطات راسخة لـ LPL [29]. كان أول تلميح لمشاركة بروتينات Angptl في استقلاب الدهون من دراسة فئران KK / San ، والتي أظهرت مستويات منخفضة للغاية من TG في الدم. من خلال أداء الاستنساخ الموضعي ، كويشي وآخرون. [30] حددت طفرة فقدان الوظيفة في Angptl3 في هذه الفئران ، مما يشير إلى أن انخفاض مستوى TG يرجع إلى نقص Angptl3. Angptl3 هو عامل جاري يفرز من الكبد ، حيث يتم التعبير عنه بالتحديد [30]. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Angptl3 ، إما عن طريق عدوى الفيروس الغدي أو عن طريق البروتين المؤتلف i.v. الحقن ، ينقذ أنماط TG المنخفضة لفئران KK / San ، ويؤدي إلى زيادة شحوم الدم في الفئران البرية [30]. باستمرار ، حذف Angptl3 في الفئران يقلل من TG في الدم ومستويات الكوليسترول [29،31].

ميكانيكيًا ، يزيد Angptl3 من مستويات TG المتداولة عن طريق تثبيط نشاط LPL. في الفئران التي تفتقر إلى Angptl3 ، زاد معدل تصفية VLDL-TG ، بينما لم يتأثر تخليق VLDL-TG أو إفرازه [32]. يحتوي Angptl3 على مجالين وظيفيين ، مجال ملف ملفوف طرفي N ومجال شبيه بالفبرينوجين C طرفي. يتم شق Angptl3 بروتينيًا بواسطة محولات البروتين عن طريق التعرف على الموضع 221-224 لإعطاء المجال N-terminal ، وهو كافٍ وضروري لتثبيط LPL [33 ، 34]. يعمل الجسم المضاد أحادي النسيلة Angptl3 المرتبط بمجال N-terminal ، باستمرار ، على خفض مستويات TG في المصل في الفئران والقرود [35 ، 36]. في الفئران Angptl3 KO ، يزداد نشاط LPL وكذلك دمج VLDL-TG في الأنسجة المؤكسدة ، بما في ذلك القلب والعضلات والدهون البنية [37].

تم تحديد Angptl4 على أنه أحد أفراد عائلة Angptl المستحث عن طريق الصيام عبر مستقبل تنشيط البيروكسيسوم المنشط (PPAR) في الخلايا الشحمية [38-40]. Angptl4 هو مثبط قوي ل LPL ، ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم نشاط LPL في ظل ظروف الصيام وممارسة الرياضة [42]. على غرار بنية المجال لـ Angptl3 ، يتم شق Angptl4 في تسلسل التعرف على تحويل البروتين البروتيني المحفوظ في الموضع 161–164 ، RRKP ، لتحرير مجال الملف الملفوف N-terminal ، والذي يثبط بشكل فعال LPL [43،44]. تم اقتراح آليات مختلفة من خلالها يمنع Angptl4 LPL [45-48]. يثبط المجال N-terminal الخاص بـ ANGPTL4 بشكل لا رجعة فيه نشاط LPL عن طريق تعطيل ثنائيته ، وتحويل الإنزيم إلى مونومرات غير نشطة [47 ، 48]. باستخدام نظام زراعة الخلايا لفحص LPL المركب لـ GPIHBP1 على سطح الخلية البطانية ، تشي وآخرون. [46] أظهر أن Angptl4 يمكنها ربط وتعطيل LPL المركب بـ GPIHBP1 وأن ​​تعطيل LPL بواسطة Angptl4 يقلل بشكل كبير من تقارب LPL مع GPIHBP1.

تظهر الفئران المحقونة بجسم مضاد أحادي النسيلة ضد المجال الطرفية Angptl4 N أنماطًا ظاهرية مماثلة لتلك الموجودة في الفئران الخالية من Angptl4 ، مثل مستويات TG بالبلازما المنخفضة [35 ، 49]. في الواقع ، تُظهر الفئران الخالية من Angptl4 انخفاض في البلازما TG وزيادة نشاط LPL في البلازما بعد الهيبارين على العكس من ذلك ، يؤدي حقن Angptl4 المؤتلف أو تعبيره المفرط المعدّل وراثيًا إلى زيادة TG في البلازما [29،41]. يبدو أن Angptl4 يثبط LPL بطريقة خاصة بالدهون [50،51]. على سبيل المثال ، من خلال التعرض للبرودة ، تم تغيير كمية TG المسمى المدمجة في WAT و BAT في الفئران Angptl4 KO ، في حين أن دمج TG في العضلات كان مشابهًا بين KO والفئران البرية [50].

ترتبط اختلافات تسلسل ANGPTL3 و ANGPTL4 ارتباطًا وثيقًا بملفات الدهون من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). في البشر ، تتسبب الزيجوت المتجانسة أو متغايرة الزيجوت المركبة لطفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 في نقص شحميات الدم العائلي المشترك ، والذي يتميز بانخفاض جميع فئات البروتينات الدهنية ، مثل VLDL و LDL و HDL [52،53]. يرتبط استبدال E40K في ANGPTL4 بتركيزات TG و HDL-C منخفضة في البلازما [54،55]. أظهرت إعادة تسلسل مناطق ترميز البروتين أن 1٪ من سكان دراسة القلب في دالاس (DHS) و 4٪ من المشاركين الذين لديهم TG بالبلازما في الربع الأدنى يعانون من طفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 أو ANGPTL4 أو ANGPTL5 [56) ].

4. Lipasin / Angptl8

تم اكتشاف الأدوار الوظيفية في استقلاب الدهون لجين غير معهود سابقًا ، Gm6484 ، والإبلاغ عنها من قبل مجموعات متعددة في عام 2012 ، تحت أسماء مختلفة ، مثل RIFL [57] ، والليبازين [58] ، و Angptl8 [59] وبيتاتروفين [60]. في أكتوبر 2015 ، قامت لجنة تسمية الجينات HUGO [61] بتعيين الاسم الرسمي لهذا الجين باسم ANGPTL8 (بشري) و Angptl8 (فأر) ، والتي تم تبنيها في المراجعة الحالية. قدمت الأبحاث النشطة حول Angptl8 في السنوات الماضية معلومات مهمة حول وظيفتها وآلية عملها وإمكاناتها العلاجية [62،63].

لقد أفرطنا في التعبير عن Angptl8 في كبد الفأر باستخدام الفيروس الغدي من خلال حقن الوريد الذيل ، وأدى الإفراط في التعبير عن Angptl8 إلى زيادة مستويات TG في الدم بشكل كبير [58]. كوالياريني وآخرون. [59] وجد أن الإفراط في التعبير عن Angptl8 يزيد من مستويات TG في المصل بطريقة تعتمد على Angptl3. تظهر الفئران التي تفتقر إلى Angptl8 باستمرار مستويات أقل من TG بسبب إزالة البلازما المحسنة TG من خلال زيادة نشاط ما بعد الهيبارين LPL [64،65]. وجدنا مؤخرًا أن الفئران Angptl8 KO لديها نشاط LPL أعلى خاصة في عضلات القلب والهيكل العظمي [66]. تشير هذه النتيجة إلى أن Angptl8 ينظم بشكل سلبي نشاط LPL في هذين النسيجين. علاوة على ذلك ، يعد Angptl8 هدفًا علاجيًا لأن تحييده باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة (حاتمة هي E97IQVEE) يخفض مستويات TG في الدم [66].

إن تعبير Angptl8 غني بالكبد ، WAT و BAT [57-59]. علاوة على ذلك ، يتم تقليل تعبير Angptl8 عن طريق الصيام ، ويتم تحفيزها بشكل كبير عن طريق التغذية في كل من أنسجة الكبد والدهون [57-59]. في الدهون البنية ، يتم تنظيم Angptl8 بالتعرض للبرد [67]. باستخدام الفئران التي تفتقر إلى الأشكال الإسوية المختلفة لبروتين ارتباط عنصر الستيرول التنظيمي (Srebp) ، تبين أن Angptl8 يتم تحفيزها عن طريق التغذية المستقلة عن Srebp [59]. تم عرض كيناز البروتين المنشط AMP لقمع تعبير Angptl8 الناجم عن الإشارة LXR / SREBP-1 في خلايا HepG2 [68]. يتم تنظيم Angptl8 بدرجة عالية أثناء تكون الشحوم ، كما أن الضربة القاضية لها تمنع تمايز الخلايا الشحمية بشكل كبير [57]. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم Angptl8 بواسطة هرمون الغدة الدرقية وينظم الالتهام الذاتي [69].

في البشر ، تم إثبات أن الاختلافات في تسلسل ANGPTL8 مرتبطة بملفات الدهون بواسطة GWAS. ترتبط ثلاثة أنواع من SNPs ANGPTL8 ارتباطًا وثيقًا بملفات الدهون.يمثل SNP الأول ، rs2278426 ، انتقالًا للنيوكليوتيدات (C مقابل T ، من CGG إلى TGG) ينتج عنه تغيير غير مرادف للأحماض الأمينية ، من الأرجينين (R) إلى التربتوفان (W) في البقايا 59. Quagliarini وآخرون. [59] وجد أن البديل 59W مرتبط بمستويات منخفضة من LDL-C و HDL-C في مجموعات عرقية مختلفة. باستمرار ، في دراسة مؤلفة من 4361 مكسيكيًا ، Weissglas-Volkov وآخرون. وجد أن الزيجوت متماثل الزيجوت WW يحتوي على HDL-C أقل بنسبة 14 ٪ من الزيجوت المتماثل الزيجوت. كان لدى الأمريكيين من أصل أفريقي في DHS انخفاض في LDL-C بنسبة 15٪ في الزيجوت متماثل الزيجوت في الحرب العالمية مقارنة مع RR متماثل الزيجوت [70]. يمثل SNP الثاني ، rs145464906 ، انتقالًا للنيوكليوتيدات (C مقابل T ، من CAG إلى TAG) ينتج عنه كودون توقف سابق لأوانه عند البقايا 121 ، وبالتالي يتم إنشاء ANGPTL8 مبتور بواسطة SNP هذا. كانت ناقلات طفرة فقدان الوظيفة الجزئية المفترضة هذه من أصل أوروبي أعلى بمقدار 10 مجم دل -1 في HDL-C و 15٪ أقل في مستويات TG [71]. تم العثور على SNP الثالث ، rs737337 ، ليكون مرتبطًا بمستويات HDL-C [28] ، ويقع SNP هذا في منطقة المنبع من موقع بدء النسخ ANGPTL8 [72].

كانت المستويات المتداولة من ANGPTL8 في فسيولوجيا الإنسان وعلم الأمراض مجالًا للبحث النشط. تم العثور على المستويات المتداولة من ANGPTL8 في البشر لتقل عن طريق الصيام بين عشية وضحاها [59] وزادت ساعتين بعد وجبة محددة [73]. وجد أن مستويات ANGPTL8 المنتشرة تزداد في داء السكري من النوع 2 [73-80] ، سكري الحمل [81-83] ، الأطفال البدينين الذين يعانون من مقاومة الأنسولين [84] ومرض السكري من النوع 1 [78،85]. ومع ذلك ، فإن العلاقة بين المستويات المنتشرة من ANGPTL8 والسكري والسمنة لا تزال غير حاسمة [86،87]. كما وجد أن مستويات ANGPTL8 مرتبطة بحالات أيضية أخرى [88-96].

لذلك ، أثبتت الأدلة الدامغة من كل من دراسات فقدان الوظيفة واكتسابها في الفئران وكذلك GWAS البشري أن Angptl8 عبارة عن كبدوكين ناتج عن التغذية وهو منظم قوي لعملية التمثيل الغذائي للدهون.

5. نموذج Angptl3-4-8

يتم توجيه TG إلى WAT للتخزين بعد الرضاعة ، وإلى القلب والعضلات الهيكلية للأكسدة لتوليد الطاقة أثناء الصيام. من الواضح الآن أن عملية الاتجار بالبشر TG يتم تحديدها بشكل حاسم بواسطة LPL. بعد الرضاعة ، يرتفع نشاط LPL في WAT ولكنه ينخفض ​​في العضلات على العكس ، أثناء الصيام ، ينخفض ​​نشاط LPL في WAT ولكنه يرتفع في العضلات. ومع ذلك ، تظل آلية تنظيم نشاط LPL الخاص بالأنسجة أثناء دورة التغذية السريعة غير معروفة إلى حد كبير.

قدمت اكتشافات Angptl3 و Angptl4 رؤى مهمة حول هذه العملية ، حيث أن كلاهما من مثبطات LPL القوية. ومع ذلك ، بناءً على Angptl3 و Angptl4 فقط ، لا يمكن تفسير تنظيم LPL بين WAT والقلب والعضلات الهيكلية. يبدو أن اكتشاف Angptl8 يكمل مجموعة المشغل لتنظيم LPL ، ولكن من المحير أن جميع أعضاء Angptl الثلاثة هم مثبطات LPL ، وأن النقص (الإفراط في التعبير) لأي واحد منهم يؤدي إلى ارتفاع شحوم الدم (زيادة شحوم الدم). إذن لماذا تحتاج الطبيعة جميع أعضاء Angptl الثلاثة لتنظيم نشاط LPL؟ إن اكتشافنا أن Angptl8 ينظم بشكل سلبي نشاط LPL على وجه التحديد في القلب والعضلات الهيكلية اقترح على الفور نموذجًا يتم من خلاله شرح تنظيم تهريب TG بواسطة Angptl3 و Angptl4 و Angptl8 (Angptl3-4-8 نموذج الشكل 1) [66].

الشكل 1. نموذج ANGPTL3-4-8. تنظم ANGPTL8 و ANGPTL3 و ANGPTL4 تهريب الدهون الثلاثية (TG) عن طريق تثبيط ليباز البروتين الدهني بطريقة خاصة بالأنسجة وتحت ظروف غذائية مختلفة. مستوى ANGPTL3 مستقر ، بغض النظر عن الحالة التغذوية ، لكنه يتطلب التنشيط بواسطة ANGPTL8. يحفز الصيام ANGPTL4 ، الذي يثبط LPL في WAT لتوجيه TG المنتشر إلى عضلات القلب والهيكل العظمي من أجل الأكسدة (أ) على العكس من ذلك ، فإن التغذية تحفز ANGPTL8 ، مما يؤدي إلى تنشيط مسار ANGPTL8 – ANGPTL3 ، والذي يثبط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي لتوجيه TG المتداول إلى WAT للتخزين (ب).

وفقًا لهذا النموذج ، يقوم Angptl8 بتنشيط Angptl3 ، بطريقة الغدد الصماء ، لتثبيط نشاط LPL في القلب والعضلات الهيكلية ، في حين أن Angptl4 ، التي تشمل الأنواع داخل الخلايا والجارية ، تمنع نشاط LPL في WAT. ينظم الصيام Angptl4 ولكنه يقلل من تنظيم Angptl8 ، وبالتالي يقل نشاط LPL في WAT ولكن يزداد في العضلات ، وبالتالي يتم توجيه TG إلى العضلات من أجل الأكسدة. على العكس من ذلك ، فإن تناول الطعام يقلل من تنظيم Angptl4 ولكنه ينظم Angptl8 ، وبالتالي يزداد نشاط LPL في WAT ولكن في العضلات ينخفض ​​، وبالتالي يوجه TG المتداول إلى WAT للتخزين (الشكل 1) [66].

يجب ملاحظة العديد من النتائج الاستفزازية. في عام 1964 ، أظهر Eagle & amp Robinson [97] أنه في WAT ، يؤدي منع النسخ باستخدام الأكتينوميسين إلى زيادة نشاط LPL أثناء الصيام. باستمرار ، أظهر Olivecrona وزملاؤه [98] أن التعبير عن الجين يحتاج إلى التشغيل لتقليل نشاط LPL الدهني. الآن ، أصبح من الواضح أن هذا البروتين المفترض الناجم عن الصيام والذي يثبط WAT LPL هو Angptl4. من خلال دراسة مجموعة واسعة من سلالات الفئران ، بن زئيف وآخرون. [99] اقترح أن الجينات المنفصلة تنظم نشاط LPL في الأنسجة الدهنية والقلب. الأهم من ذلك ، وجد Olivecrona وزملاؤه [100] أنه ، على غرار الأنسجة الدهنية ، تشارك آلية تعتمد على النسخ في تعديل نشاط القلب LPL. بعد حقن الأكتينومايسين D ، زاد نشاط LPL بعد الأكل في القلب. لذلك ، اقترحوا أن التغذية تحفز البروتين الذي يثبط نشاط LPL القلبي بعد الأكل [100]. من المحتمل أن يكون هذا البروتين الناجم عن التغذية هو Angptl8.

6. يعمل Angptl8 و Angptl3 في نفس المسار

يدعم الدليل الحالي فكرة أن Angptl8 و Angptl3 يعملان في نفس المسار ، أي أن Angptl8 يثبط LPL ، بطريقة تعتمد على Angptl3 ، في عضلات القلب والهيكل العظمي ، في حين أن Angptl3 ، على الرغم من كونها وفيرة في الدورة الدموية بغض النظر عن الحالة التغذوية ، ليتم تنشيطه بواسطة Angptl8 ، والذي يحدث عن طريق التغذية. من خلال النظر بشكل مشترك في نموذج Angptl3-4-8 والأنماط الظاهرية للفئران التي تعاني من نقص في Angptl8 أو Angptl3 ، يمكننا الحصول على مزيد من الأفكار حول العلاقة بين عضوي Angptl.

أظهرت الفئران Angptl8 KO نشاط LPL أعلى في عضلات القلب والهيكل العظمي في حالة التغذية ، مما يشير إلى أن Angptl8 مطلوب لتثبيط LPL في هذه الأنسجة [66]. تم الحصول على هذه النتيجة في الفئران التي لديها وفرة من Angptl3 ، مما يشير إلى أنه في حالة عدم وجود Angptl8 ، فإن Angptl3 لا يقمع بشكل فعال LPL في هذه الأنسجة. بمعنى آخر ، يتطلب Angptl3 أن يكون Angptl8 نشطًا وظيفيًا لتثبيط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي.

أظهرت الفئران Angptl3 KO نشاط LPL أعلى في عضلات القلب والهيكل العظمي في حالة التغذية [37] ، مما يشير إلى أن Angptl3 مطلوب لتثبيط LPL في هذه الأنسجة. تم الحصول على هذه النتيجة في حالة التغذية ، أي أن Angptl8 كانت وفيرة ، مما يشير إلى أن Angptl8 يتطلب Angptl3 لتثبيط LPL العضلي. باستمرار ، زاد التعبير الكبدي المفرط لـ Angptl8 في الفئران بشكل كبير من مستويات TG في الدم [58] ، ولكن تم إلغاء هذه الزيادة في الفئران Angptl3 KO [59].

لقد تبين أن Angptl8 يتفاعل مع Angptl3 ، ويعزز انقسام Angptl3 ، ويطلق المجال الطرفي N ، والذي يثبط بشدة LPL [59]. تؤدي هذه النتيجة إلى احتمالات متعددة لآليات كيفية عمل Angptl8 و Angptl3. أحد الاحتمالات هو أن Angptl8 يعزز انقسام Angptl3 ، ويطلق المجال الطرفي N ، والذي بدوره يستهدف العضلات LPL ، لكن Angptl8 نفسه يظل في الدورة الدموية. الاحتمال الآخر هو أن البروتينين يشكلان مركبًا ينتقل إلى شعيرات عضلية لتثبيط LPL. يبدو أن هذا الأخير أكثر احتمالا للأسباب التالية. لم تظهر الفئران Angptl8 KO مستويات منخفضة من مجال Angptl3 N-terminal [65] ، وبالتالي فإن Angptl8 غير مطلوب لانقسام Angptl3. علاوة على ذلك ، في الفئران ذات التعبير المفرط عن Angptl8 ، تم تقليل مستويات Angptl3 المتداولة [59] ، مما يدعم الفكرة القائلة بأن Angptl8 الخارجية شكلت معقدات مع Angptl3 ، والتي بدورها تنتقل إلى الشعيرات الدموية في القلب والعضلات الهيكلية ، مما أدى إلى انخفاض مستويات دوران Angptl3 .

يتم إفراز كل من Angptl8 و Angptl3 بواسطة الكبد في الدورة الدموية ، ولا يتم التعبير عنها في القلب والعضلات الهيكلية ، وبالتالي من المحتمل أن تعمل بطريقة الغدد الصماء. مجتمعة ، تشير هذه النتائج بقوة إلى أن Angptl8 ، المستحثة عن طريق التغذية ، تربط وتنشط Angptl3 لتثبيط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي ، بطريقة الغدد الصماء.

7. شرح مستويات الدهون الثلاثية في الفئران مع تغيير التعبير عن Angptl8 أو Angptl3 أو Angptl4 بواسطة نموذج Angptl3-4-8

النمط الظاهري اللافت للنظر في الفئران Angptl8 KO هو أن إعادة التغذية تقلل من مستويات TG في الدم [65،66] (الشكل 2ج). تم شرح هذا النمط الظاهري اللافت للنظر بشكل جيد من خلال النموذج. وفقًا لنموذج Angptl3-4-8 ، في الفئران Angptl8 KO ، يظل نشاط LPL في القلب والعضلات الهيكلية نشطًا في كل من حالات الصيام والتغذية. ومع ذلك ، في حالة الصيام الوفرة ، تمنع Angptl4 WAT LPL ، بينما يتضاءل بعد إعادة التغذية Angptl4 ، مما يؤدي إلى زيادة نشاط WAT LPL ، وزيادة امتصاص الأحماض الدهنية WAT ، وتحسين إزالة TG المنتشر وبالتالي انخفاض مستويات TG في الدم.

الشكل 2. التغييرات في مستويات الدهون الثلاثية في الفئران التي تعاني من نقص Angptl8 أو الإفراط في التعبير أوضحها نموذج Angptl3-4-8. (أ) في حالة التغذية ، تمتلك الفئران الخالية من Angptl8 نشاط LPL مرتفعًا في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات TG في الدورة الدموية. (بعلى العكس من ذلك ، في حالة الصيام ، يكون لدى الفئران التي تعاني من فرط التعبير Angptl8 نشاط LPL منخفض في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات TG في الدورة الدموية بشكل كبير. (ج ، د) مستويات TG في Angptl8 KO (ج) والإفراط في التعبير (د) الفئران. صُممت الفئران لمدة 24 ساعة أو أعيد تغذيتها لمدة 4 ساعات بعد الصيام. لوحات (ج ، د) من البيانات الواردة في الشكل 3 من [66] بإذن من التقارير العلمية. يتم تقديم البيانات على أنها تعني ± sem ن = 6-8 لكل مجموعة. KO ، بالضربة القاضية WAT ، الأنسجة الدهنية البيضاء. *ص & lt 0.05 # ص & لتر 0.01.

في حالة التغذية ، تمتلك الفئران Angptl8 KO أيضًا مستويات منخفضة من Angptl4 ، مما يؤدي إلى زيادة نشاط LPL في كل من WAT والعضلات ، وبالتالي يتم تحلل TG المتداول بشكل فعال ويتم امتصاصه بواسطة WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى نقص الدهون الثلاثية في الدم [65،66 ] (الشكل 2أ ، ج). في حالة الصيام ، نظرًا لاستحثاث Angptl4 ، يتم الاحتفاظ بتثبيط WAT LPL ، وبالتالي لم تظهر مستويات TG المتداولة فرقًا كبيرًا عن تلك الموجودة في الفئران من النوع البري (الجدول 1 والشكل 2ج). في حالة الإفراط في التعبير عن Angptl8 ، في حالة التغذية ، نظرًا لأن نشاط LPL في WAT لا يزال مرتفعًا في غياب Angptl4 ، يكون ارتفاع TG المتداول متواضعًا. ومع ذلك ، في حالة الصيام ، يتم تثبيط LPL في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى ارتفاع مذهل في الدورة الدموية TG (الشكل 2ب ، د).

الجدول 1. مستويات الدهون الثلاثية في الدم ونشاط LPL في الفئران مع تعبير Angptl8 المتغير [66]. ↑ ، زاد ↓ ، انخفض - ، دون تغيير ^، زاد قليلا.


كيف يعمل الحمض النووي

يوجد في الجينوم البشري ما بين 50000 إلى 100000 جين. عندما ينسخ بوليميراز الحمض النووي تسلسل الحمض النووي ، تحدث بعض الأخطاء. على سبيل المثال ، قد يتم استبدال قاعدة DNA في جين بأخرى. وهذا ما يسمى ب طفره (على وجه التحديد أ طفرة نقطة) أو الاختلاف في الجين. نظرًا لأن الشفرة الجينية تحتوي على فائض داخلي ، فقد لا يكون لهذا الخطأ تأثير كبير على البروتين الذي ينتجه الجين. في بعض الحالات ، قد يكون الخطأ في القاعدة الثالثة من الكودون ولا يزال يحدد نفس الحمض الأميني في البروتين. في حالات أخرى ، قد يكون في مكان آخر في الكودون ويحدد حمضًا أمينيًا مختلفًا. إذا لم يكن الحمض الأميني الذي تم تغييره في جزء مهم من البروتين ، فقد لا يكون هناك تأثير ضار. ومع ذلك ، إذا كان الحمض الأميني المتغير في جزء مهم من البروتين ، فقد يكون البروتين معيبًا ولا يعمل بشكل جيد أو يمكن أن يؤدي هذا النوع من التغيير على الإطلاق إلى المرض.

يمكن أن تحدث أنواع أخرى من الطفرات في الحمض النووي عندما تقوم أجزاء صغيرة من الحمض النووي بفصل الكروموسوم. يمكن وضع هذه الأجزاء مرة أخرى في مكان آخر في الكروموسوم ومقاطعة التدفق الطبيعي للمعلومات. عادة ما يكون لهذه الأنواع من الطفرات (الحذف ، الإدراج ، الانقلاب) عواقب وخيمة.

كما لوحظ أعلاه ، هناك الكثير من الحمض النووي الإضافي في الجينوم البشري الذي لا يرمز للبروتينات. ما يفعله هذا الحمض النووي الإضافي غير المشفر قيد البحث بنشاط. ربما يكون بعضها مجرد مسافات لإبقاء الجينات على مسافة معينة من إنزيمات النسخ. قد يكون بعضها أماكن قد ترتبط فيها المواد الكيميائية البيئية وتؤثر على نسخ الحمض النووي و / أو الترجمة. أيضًا ، داخل هذا الحمض النووي الإضافي ، هناك العديد من متواليات التباين المستخدمة في كتابة الحمض النووي (انظر كيف يعمل دليل الحمض النووي).

تسلسل الحمض النووي

بدأ مشروع الجينوم البشري (HGP) في التسعينيات بهدف تحديد تسلسل الجينوم البشري بأكمله. ما الجينات التي كانت موجودة؟ أين كانوا موجودين؟ ما هي تسلسل الجينات والحمض النووي المتداخل (DNA غير المشفر)؟ كانت هذه المهمة ضخمة ، على طول أمر مشروع أبولو الأمريكي لوضع رجل على سطح القمر. طور علماء ومقاولو HGP تقنيات جديدة لتسلسل الحمض النووي التي كانت آلية وأقل تكلفة.

بشكل أساسي ، لتسلسل الحمض النووي ، يمكنك وضع جميع الإنزيمات والنيوكليوتيدات (A و G و C و T) اللازمة لنسخ الحمض النووي في أنبوب اختبار. نسبة صغيرة من النيوكليوتيدات لها صبغة فلورية مرتبطة بها (لون مختلف لكل نوع). ثم تضع الحمض النووي الذي تريد تسلسله في أنبوب الاختبار وتتركه يحتضن لفترة من الوقت.

أثناء عملية الحضانة ، يتم نسخ عينة الحمض النووي مرارًا وتكرارًا. بالنسبة لأي نسخة معينة ، تتوقف عملية النسخ عندما يتم وضع نيوكليوتيد فلوري فيها. لذلك ، في نهاية عملية الحضانة ، لديك العديد من شظايا الحمض النووي الأصلي بأحجام مختلفة وتنتهي بأحد النيوكليوتيدات الفلورية. للحصول على رسم متحرك لعملية تسلسل الحمض النووي هذه ، تفضل بزيارة DNA Interactive ، وانتقل إلى التقنيات ، ثم الفرز والتسلسل.

ستستمر تقنية الحمض النووي في التطور بينما نحاول فهم كيفية عمل عناصر الجينوم البشري وتفاعلها مع البيئة.

لمزيد من المعلومات حول الحمض النووي والموضوعات ذات الصلة ، تحقق من الروابط أدناه.

جين في أكواد الحمض النووي الخاص بك لـ إنزيم (نوع من البروتين يسرع تفاعل كيميائي) يسمح لك بتكسير حمض أميني معين يسمى فينيل ألانين الموجودة في الحليب. في بعض الأفراد ، يكون هذا الجين مفقودًا أو معيبًا. فهي لا تصنع الإنزيم ولا يمكنها تكسير الفينيل ألانين. كرضع ، إذا كان هؤلاء الأفراد يتلقون الحليب أو منتجات الألبان بشكل منتظم ، فسوف يتراكم فينيل ألانين غير المنكسر ويسبب تلفًا في الدماغ (يسمى المرض بيلة الفينيل كيتون). لحسن الحظ ، يتم إجراء اختبار جيني عند الولادة لتحديد هؤلاء الأطفال ، الذين يمكن بعد ذلك إطعامهم منتجات الحليب التي تفتقر إلى الفينيل ألانين (مثل حليب الصويا).


الفيروس الأكثر قابلية للانتقال والأقل إمراضًا هو الأكثر احتمالًا للبقاء على قيد الحياة - كارولين ويليامسون

وجدت ويليامسون وزملاؤها أن هذا الإصدار من فيروس Covid-19 يحمل ثماني طفرات مميزة في بروتين السنبلة ، بما في ذلك ثلاث طفرات يُعتقد أنها ساهمت في زيادة قابليته للانتقال.

يقول ويليامسون: "لا نعرف كيف ظهر هذا البديل". لكنها تتكهن بأنه ربما حدث أيضًا لدى شخص مصاب بعدوى طويلة الأمد. "عادة ما يكون SARS-CoV-2 عدوى حادة ويتم التخلص منها بسرعة. في بعض الأفراد قد يكون هناك تكرار مستمر يسمح بحدوث تطور فيروسي."

من بين الطفرات التي اكتشفتها ويليامسون وفريقها طفرة N501Y التي شوهدت أيضًا في البديل البريطاني B117. تم اقتراح طفرات أخرى - K417N - للاندماج مع N501Y لزيادة القوة التي يمكن للفيروس أن يرتبط بها بمستقبلات ACE2 على الخلايا البشرية ، لكن أعمال النمذجة الحاسوبية الأخرى اقترحت أن K417N قد تتعارض مع الارتباط المتزايد الذي شوهد في N501Y.

لا يوجد حاليًا ما يشير إلى أنه يسبب مرضًا أكثر خطورة ، ولكن يبدو أنه ينتشر بسرعة أكبر من الأشكال السابقة للفيروس. يقول ويليامسون: "إن الفيروس الأكثر قابلية للانتقال والأقل إمراضًا هو أكثر عرضة للبقاء على قيد الحياة". هذا لأنه إذا قتل الفيروس مضيفه بسرعة كبيرة ، فلن يكون لديه الوقت لتكرار نفس القدر وانتشاره إلى أشخاص آخرين.

مصدر الصورة Mauro Pimentel / Getty Images Image caption المتغير الجديد المنتشر في أنحاء البرازيل أظهر دلائل على أنه يمكن أن يعيد إصابة الأشخاص المصابين بالفعل بالفيروس

ومع ذلك ، فقد أشارت الدراسات إلى أن طفرة K417N قد تقلل من حساسية الفيروس للأجسام المضادة البشرية. يبدو أن طفرة ثالثة تسمى E484K تقلل من تعرض الفيروس للأجسام المضادة. تشير إحدى الدراسات إلى أن التغييرات التي تطرأ على موقع E484 في بروتين سبايك يمكن أن تنتج انخفاضًا بمقدار 10 أضعاف في قدرة بعض الأجسام المضادة على تحييدها. في الآونة الأخيرة ، اكتشف الباحثون طفرة E484K في بعض عينات متغير B117 في جنوب غرب إنجلترا ، مما أثار مخاوف من أنها قد تلتقط أيضًا القدرة على التهرب من بعض جوانب المناعة إذا انتشرت.

تشير نتائج تجربة صغيرة للقاح Novavax ضد Covid-19 إلى أنه أقل فعالية ضد البديل الجنوب أفريقي مما هو عليه ضد المتغيرات الأصلية والبريطانية للفيروس. تم العثور أيضًا على الأجسام المضادة التي ينتجها لقاح فايزر أقل فاعلية قليلاً ضد البديل الجنوب أفريقي بينما تم العثور على لقاح أكسفورد / أسترازينيكا لتوفير الحد الأدنى فقط من الحماية ضد Covid-19 الخفيف إلى المعتدل لدى الشباب المصابين بالمتغير الجنوب أفريقي.

ولكن لم يتضح بعد ما إذا كان البديل الجنوب أفريقي سيكون أقل عرضة لأنواع المناعة الأخرى مثل تلك التي توفرها الخلايا التائية. (اقرأ المزيد عن أهمية مناعة الخلايا التائية.) هناك أيضًا بعض النتائج المشجعة التي تشير إلى أن أولئك الذين أصيبوا سابقًا بفيروس سابق ومن ثم تم تعزيز مناعتهم من خلال التطعيم يمكن أن يكونوا مقاومين للمتغير الجنوب أفريقي ، ولكن هذا لم يظهر إلا في الاختبارات على عينات الأجسام المضادة من المرضى وليس في العالم الحقيقي.

البديل البرازيلي

أثبتت طفرة E484K أهميتها في متغير آخر متعلق بالانتشار الآن في جميع أنحاء العالم. يحتوي متغير P1 على 20 طفرة فريدة ، بما في ذلك تغيير E484K الموجود في البديل الجنوب أفريقي. يبدو أنه ظهر لأول مرة في مدينة ماناوس بولاية أمازوناس في شمال البرازيل ، والتي تضررت بشدة من الوباء. تم اكتشاف البديل أيضًا في أربعة مسافرين سافروا من شمال البرازيل إلى اليابان في 2 يناير من هذا العام.

يحمل هذا الإصدار من الفيروس أيضًا طفرة N501Y جنبًا إلى جنب مع تغيير E484K وواحد يسمى K417T.على الرغم من أن النتائج الدقيقة لهذه الطفرات لا تزال قيد التحقيق من قبل العلماء ، فقد تم تصنيف السلالة على أنها "متغير مثير للقلق" من قبل مسؤولي الصحة العالمية ، ويقولون إنه من المحتمل أن يكون لها مستويات مماثلة من الأجسام المضادة التي تهرب إلى متغير B1351 من جنوب إفريقيا .

يثير ظهور المتغير البرازيلي P1 مخاوف من أن الفيروس قد يطور ميلًا متزايدًا لإعادة إصابة الأفراد ، وفقًا لمركز مكافحة الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة. بحلول الأسبوع الأول من مارس 2021 ، تم اكتشاف P1 في 25 دولة ، بما في ذلك الولايات المتحدة والمملكة المتحدة وإيطاليا وبلجيكا.


نموذج ANGPTL3-4-8 ، آلية جزيئية لتهريب الدهون الثلاثية

ليباز البروتين الدهني (LPL) هو إنزيم يحد من معدل التحلل المائي للدهون الثلاثية المنتشرة (TG) في الأحماض الدهنية الحرة التي تمتصها الأنسجة المحيطية. يرتفع نشاط LPL بعد الأكل في الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) ، لكنه ينخفض ​​في القلب والعضلات الهيكلية ، وبالتالي يوجه TG المتداول إلى WAT لتخزين والعكس صحيح أثناء الصيام. ومع ذلك ، فإن آلية التنظيم الخاص بالنسيج لنشاط LPL أثناء دورة التغذية السريعة كانت بعيدة المنال. يوفر التعرف الأخير على الليبازين / الأنجيوبويتين الشبيه 8 (Angptl8) ، وهو الكبد الناجم عن التغذية ، جنبًا إلى جنب مع Angptl3 و Angptl4 ، رؤى مثيرة للاهتمام ، لكنها محيرة ، لأن جميع أعضاء Angptl الثلاثة هم مثبطات LPL ، ونقص (الإفراط في التعبير) عن أي واحد يسبب نقص ثلاثي جليسريد الدم (فرط شحوم الدم). إذن ، لماذا تحتاج الطبيعة الثلاثة؟ تشير بياناتنا الحديثة التي تشير إلى أن Angptl8 ينظم نشاط LPL بشكل سلبي على وجه التحديد في عضلات القلب والهيكل العظمي إلى نموذج Angptl3-4-8: التغذية تحفز Angptl8 ، وتنشيط مسار Angptl8 – Angptl3 ، الذي يثبط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي ، مما يجعل الدورة الدموية TG متاحة لـ الامتصاص بواسطة WAT ، حيث يرتفع نشاط LPL بسبب تناقص Angptl4 والعكس صحيح أثناء الصيام ، والذي يثبط Angptl8 ولكنه يحفز Angptl4 ، وبالتالي يوجه TG إلى العضلات. يقترح النموذج إطارًا عامًا لكيفية تنظيم تهريب TG.

1. ليباز البروتين الدهني

الدهون الثلاثية (TG) ، الشكل الرئيسي للدهون لتخزين وتوفير الطاقة للجسم ، ضرورية لحياة الإنسان. للسماح لـ TG بالدوران في نظام الدم ، يتم استحلاب الدهون عن طريق البروتينات ، وتشكيل البروتينات الدهنية. Chylomicrons والبروتين الدهني منخفض الكثافة (VLDL) هما فئتا البروتين الدهني الغنيان بـ TG. بعد تناول الوجبة ، تتشكل الكيلومكرونات من TG الغذائي في الخلايا المخاطية داخل الزغابات في الاثني عشر ، وتصل إلى مجرى الدم من خلال الجهاز اللمفاوي. أثناء الصيام ، يتم إنتاج VLDL في الكبد عن طريق تخليق TG ، ويتم إفرازه مباشرة في مجرى الدم. تنقل هذه البروتينات الدهنية الغنية بـ TG وتوزع TG على الأنسجة المختلفة إما للتخزين أو الأكسدة لتوليد الطاقة. في الشعيرات الدموية لهذه الأنسجة ، يعتمد التحلل المائي TG وامتصاص الأحماض الدهنية الناتجة إلى حد كبير على إنزيم واحد ، وهو إنزيم ليباز البروتين الدهني (LPL) [1-5].

نشأ اكتشاف LPL من ملاحظة مصادفة قام بها هان ، منذ أكثر من سبعة عقود ، أن البلازما المعالجة بالهيبارين تزيل شحوم الدم الناجم عن النظام الغذائي في الكلاب ، لكن الهيبارين في حد ذاته لم يكن له هذا التأثير ، مما يشير إلى أن حقن الهيبارين أطلق عاملاً يزيل الدهون. في البلازما [6]. كما أشار هان [6] ، "كانت هذه الظاهرة مدهشة للغاية ، حتى في الحالات التي كانت فيها درجة شحميات الدم لدرجة أن البلازما توحي بوجود كريم خفيف". تم تحديد عامل المقاصة الذي يطلق الهيبارين لاحقًا على أنه LPL [7] ، لأن تنشيطه يعتمد على صميم البروتين C2 ، وهو مكون من البروتينات الدهنية ، بما في ذلك VLDL والبروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) والكيلوميكرونات [1-5].

LPL هو إنزيم يحد من معدل التحلل المائي TG الموجود في البروتينات الدهنية المنتشرة ، ويولد أحماض دهنية حرة يتم تناولها بواسطة الأنسجة المحيطية [8] ، بما في ذلك القلب [9-11] والعضلات [12-14] والدهون [4] . يتم التعبير عن LPL بكثرة في القلب والعضلات الهيكلية ، والتي تعتمد بشكل أساسي على أكسدة الأحماض الدهنية لإنتاج الطاقة ، وفي الأنسجة الدهنية البيضاء (WAT) ، التي تخزن الطاقة عن طريق إعادة تخليق TG من الأحماض الدهنية الممتصة [15]. في كل من البشر والفئران ، يؤدي نقص LPL إلى ارتفاع شحوم الدم الشديد [16-18]. نظرًا للدور الحاسم الذي يلعبه LPL في استقلاب البروتين الدهني وإيصال الركيزة الخاصة بالأنسجة واستخدامها ، يتم تنظيم نشاط LPL بعناية بطريقة خاصة بالأنسجة لتلبية متطلبات الطاقة للأنسجة المختلفة في حالات غذائية مختلفة. على سبيل المثال ، تعمل التغذية على تنظيم نشاط LPL في WAT ولكنها تقلل من نشاطه في القلب والعضلات الهيكلية والعكس صحيح أثناء الصيام [4]. من المقبول عمومًا أن معظم الاختلافات الفسيولوجية في نشاط LPL ، مثل أثناء دورة التغذية السريعة ، يتم تحديدها من خلال آليات ما بعد الترجمة التي تتضمن البروتينات المتفاعلة ، بما في ذلك البروتينات البروتينية وأعضاء عائلة البروتين الشبيه بالأنجيوبويتين (Angptl) [4].

2. GPIHBP1

تحلل LPL المائي TG في البروتينات الدهنية الغنية بـ TG على سطح الشعيرات الدموية للأنسجة المحيطية ، بما في ذلك القلب والعضلات الهيكلية و WAT ، ومع ذلك ، لا يتم التعبير عن LPL بواسطة الخلايا البطانية الشعرية ، ولكن يتم إنتاجه بواسطة الخلايا المتنيّة والخلايا العضلية والخلايا الشحمية [3] . لذلك ، يجب نقل LPL عبر الخلايا البطانية إلى السطح اللمعي للشعيرات الدموية. أحد الاكتشافات المهمة فيما يتعلق ببيولوجيا LPL هو أن بروتين الخلية البطانية غليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول المرتبط بالبروتين الدهني عالي الكثافة 1 (GPIHBP1) ينقل LPL إلى الشعيرات الدموية ، حيث يظل LPL مرتبطًا بجدار الشعيرات الدموية بواسطة GPIHBP1 [19-21]. في الفئران Gpihbp1 بالضربة القاضية (KO) ، يتم تحديد موقع LPL بشكل خاطئ للمساحات الخلالية المحيطة بالخلايا العضلية والخلايا الشحمية ، وتظهر فئران KO فرط شحوم الدم الشديد (chylomicronaemia) [20،21]. في البشر ، تؤدي طفرات فقدان الوظيفة GPIHBP1 إلى chylomicronaemia العائلي [22-25]. بدون GPIHBP1 ، لا يمكن أن يصل LPL إلى تجويف الشعيرات الدموية ، ولا ترتبط البروتينات الدهنية الغنية بـ TG بتجويف الشعيرات الدموية [19]. وبالتالي ، فإن GPIHBP1 مطلوب لكي يعمل LPL على سطح الشعيرات الدموية وهو منصة رئيسية للمعالجة المحللة للدهون للبروتينات الدهنية الغنية بـ TG [26-28].

3. Angptl3 و Angptl4

Angptl3 و Angptl4 مثبطات راسخة لـ LPL [29]. كان أول تلميح لمشاركة بروتينات Angptl في استقلاب الدهون من دراسة فئران KK / San ، والتي أظهرت مستويات منخفضة للغاية من TG في الدم. من خلال أداء الاستنساخ الموضعي ، كويشي وآخرون. [30] حددت طفرة فقدان الوظيفة في Angptl3 في هذه الفئران ، مما يشير إلى أن انخفاض مستوى TG يرجع إلى نقص Angptl3. Angptl3 هو عامل جاري يفرز من الكبد ، حيث يتم التعبير عنه بالتحديد [30]. علاوة على ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن Angptl3 ، إما عن طريق عدوى الفيروس الغدي أو عن طريق البروتين المؤتلف i.v. الحقن ، ينقذ أنماط TG المنخفضة لفئران KK / San ، ويؤدي إلى زيادة شحوم الدم في الفئران البرية [30]. باستمرار ، حذف Angptl3 في الفئران يقلل من TG في الدم ومستويات الكوليسترول [29،31].

ميكانيكيًا ، يزيد Angptl3 من مستويات TG المتداولة عن طريق تثبيط نشاط LPL. في الفئران التي تفتقر إلى Angptl3 ، زاد معدل تصفية VLDL-TG ، بينما لم يتأثر تخليق VLDL-TG أو إفرازه [32]. يحتوي Angptl3 على مجالين وظيفيين ، مجال ملف ملفوف طرفي N ومجال شبيه بالفبرينوجين C طرفي. يتم شق Angptl3 بروتينيًا بواسطة محولات البروتين عن طريق التعرف على الموضع 221-224 لإعطاء المجال N-terminal ، وهو كافٍ وضروري لتثبيط LPL [33 ، 34]. يعمل الجسم المضاد أحادي النسيلة Angptl3 المرتبط بمجال N-terminal ، باستمرار ، على خفض مستويات TG في المصل في الفئران والقرود [35 ، 36]. في الفئران Angptl3 KO ، يزداد نشاط LPL وكذلك دمج VLDL-TG في الأنسجة المؤكسدة ، بما في ذلك القلب والعضلات والدهون البنية [37].

تم تحديد Angptl4 على أنه أحد أفراد عائلة Angptl المستحث عن طريق الصيام عبر مستقبل تنشيط البيروكسيسوم المنشط (PPAR) في الخلايا الشحمية [38-40]. Angptl4 هو مثبط قوي ل LPL ، ويلعب دورًا مهمًا في تنظيم نشاط LPL في ظل ظروف الصيام وممارسة الرياضة [42]. على غرار بنية المجال لـ Angptl3 ، يتم شق Angptl4 في تسلسل التعرف على تحويل البروتين البروتيني المحفوظ في الموضع 161–164 ، RRKP ، لتحرير مجال الملف الملفوف N-terminal ، والذي يثبط بشكل فعال LPL [43،44]. تم اقتراح آليات مختلفة من خلالها يمنع Angptl4 LPL [45-48]. يثبط المجال N-terminal الخاص بـ ANGPTL4 بشكل لا رجعة فيه نشاط LPL عن طريق تعطيل ثنائيته ، وتحويل الإنزيم إلى مونومرات غير نشطة [47 ، 48]. باستخدام نظام زراعة الخلايا لفحص LPL المركب لـ GPIHBP1 على سطح الخلية البطانية ، تشي وآخرون. [46] أظهر أن Angptl4 يمكنها ربط وتعطيل LPL المركب بـ GPIHBP1 وأن ​​تعطيل LPL بواسطة Angptl4 يقلل بشكل كبير من تقارب LPL مع GPIHBP1.

تظهر الفئران المحقونة بجسم مضاد أحادي النسيلة ضد المجال الطرفية Angptl4 N أنماطًا ظاهرية مماثلة لتلك الموجودة في الفئران الخالية من Angptl4 ، مثل مستويات TG بالبلازما المنخفضة [35 ، 49]. في الواقع ، تُظهر الفئران الخالية من Angptl4 انخفاض في البلازما TG وزيادة نشاط LPL في البلازما بعد الهيبارين على العكس من ذلك ، يؤدي حقن Angptl4 المؤتلف أو تعبيره المفرط المعدّل وراثيًا إلى زيادة TG في البلازما [29،41]. يبدو أن Angptl4 يثبط LPL بطريقة خاصة بالدهون [50،51]. على سبيل المثال ، من خلال التعرض للبرودة ، تم تغيير كمية TG المسمى المدمجة في WAT و BAT في الفئران Angptl4 KO ، في حين أن دمج TG في العضلات كان مشابهًا بين KO والفئران البرية [50].

ترتبط اختلافات تسلسل ANGPTL3 و ANGPTL4 ارتباطًا وثيقًا بملفات الدهون من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). في البشر ، تتسبب الزيجوت المتجانسة أو متغايرة الزيجوت المركبة لطفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 في نقص شحميات الدم العائلي المشترك ، والذي يتميز بانخفاض جميع فئات البروتينات الدهنية ، مثل VLDL و LDL و HDL [52،53]. يرتبط استبدال E40K في ANGPTL4 بتركيزات TG و HDL-C منخفضة في البلازما [54،55]. أظهرت إعادة تسلسل مناطق ترميز البروتين أن 1٪ من سكان دراسة القلب في دالاس (DHS) و 4٪ من المشاركين الذين لديهم TG بالبلازما في الربع الأدنى يعانون من طفرات فقدان الوظيفة في ANGPTL3 أو ANGPTL4 أو ANGPTL5 [56) ].

4. Lipasin / Angptl8

تم اكتشاف الأدوار الوظيفية في استقلاب الدهون لجين غير معهود سابقًا ، Gm6484 ، والإبلاغ عنها من قبل مجموعات متعددة في عام 2012 ، تحت أسماء مختلفة ، مثل RIFL [57] ، والليبازين [58] ، و Angptl8 [59] وبيتاتروفين [60]. في أكتوبر 2015 ، قامت لجنة تسمية الجينات HUGO [61] بتعيين الاسم الرسمي لهذا الجين باسم ANGPTL8 (بشري) و Angptl8 (فأر) ، والتي تم تبنيها في المراجعة الحالية. قدمت الأبحاث النشطة حول Angptl8 في السنوات الماضية معلومات مهمة حول وظيفتها وآلية عملها وإمكاناتها العلاجية [62،63].

لقد أفرطنا في التعبير عن Angptl8 في كبد الفأر باستخدام الفيروس الغدي من خلال حقن الوريد الذيل ، وأدى الإفراط في التعبير عن Angptl8 إلى زيادة مستويات TG في الدم بشكل كبير [58]. كوالياريني وآخرون. [59] وجد أن الإفراط في التعبير عن Angptl8 يزيد من مستويات TG في المصل بطريقة تعتمد على Angptl3. تظهر الفئران التي تفتقر إلى Angptl8 باستمرار مستويات أقل من TG بسبب إزالة البلازما المحسنة TG من خلال زيادة نشاط ما بعد الهيبارين LPL [64،65]. وجدنا مؤخرًا أن الفئران Angptl8 KO لديها نشاط LPL أعلى خاصة في عضلات القلب والهيكل العظمي [66]. تشير هذه النتيجة إلى أن Angptl8 ينظم بشكل سلبي نشاط LPL في هذين النسيجين. علاوة على ذلك ، يعد Angptl8 هدفًا علاجيًا لأن تحييده باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة (حاتمة هي E97IQVEE) يخفض مستويات TG في الدم [66].

إن تعبير Angptl8 غني بالكبد ، WAT و BAT [57-59]. علاوة على ذلك ، يتم تقليل تعبير Angptl8 عن طريق الصيام ، ويتم تحفيزها بشكل كبير عن طريق التغذية في كل من أنسجة الكبد والدهون [57-59]. في الدهون البنية ، يتم تنظيم Angptl8 بالتعرض للبرد [67]. باستخدام الفئران التي تفتقر إلى الأشكال الإسوية المختلفة لبروتين ارتباط عنصر الستيرول التنظيمي (Srebp) ، تبين أن Angptl8 يتم تحفيزها عن طريق التغذية المستقلة عن Srebp [59]. تم عرض كيناز البروتين المنشط AMP لقمع تعبير Angptl8 الناجم عن الإشارة LXR / SREBP-1 في خلايا HepG2 [68]. يتم تنظيم Angptl8 بدرجة عالية أثناء تكون الشحوم ، كما أن الضربة القاضية لها تمنع تمايز الخلايا الشحمية بشكل كبير [57]. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم Angptl8 بواسطة هرمون الغدة الدرقية وينظم الالتهام الذاتي [69].

في البشر ، تم إثبات أن الاختلافات في تسلسل ANGPTL8 مرتبطة بملفات الدهون بواسطة GWAS. ترتبط ثلاثة أنواع من SNPs ANGPTL8 ارتباطًا وثيقًا بملفات الدهون. يمثل SNP الأول ، rs2278426 ، انتقالًا للنيوكليوتيدات (C مقابل T ، من CGG إلى TGG) ينتج عنه تغيير غير مرادف للأحماض الأمينية ، من الأرجينين (R) إلى التربتوفان (W) في البقايا 59. Quagliarini وآخرون. [59] وجد أن البديل 59W مرتبط بمستويات منخفضة من LDL-C و HDL-C في مجموعات عرقية مختلفة. باستمرار ، في دراسة مؤلفة من 4361 مكسيكيًا ، Weissglas-Volkov وآخرون. وجد أن الزيجوت متماثل الزيجوت WW يحتوي على HDL-C أقل بنسبة 14 ٪ من الزيجوت المتماثل الزيجوت. كان لدى الأمريكيين من أصل أفريقي في DHS انخفاض في LDL-C بنسبة 15٪ في الزيجوت متماثل الزيجوت في الحرب العالمية مقارنة مع RR متماثل الزيجوت [70]. يمثل SNP الثاني ، rs145464906 ، انتقالًا للنيوكليوتيدات (C مقابل T ، من CAG إلى TAG) ينتج عنه كودون توقف سابق لأوانه عند البقايا 121 ، وبالتالي يتم إنشاء ANGPTL8 مبتور بواسطة SNP هذا. كانت ناقلات طفرة فقدان الوظيفة الجزئية المفترضة هذه من أصل أوروبي أعلى بمقدار 10 مجم دل -1 في HDL-C و 15٪ أقل في مستويات TG [71]. تم العثور على SNP الثالث ، rs737337 ، ليكون مرتبطًا بمستويات HDL-C [28] ، ويقع SNP هذا في منطقة المنبع من موقع بدء النسخ ANGPTL8 [72].

كانت المستويات المتداولة من ANGPTL8 في فسيولوجيا الإنسان وعلم الأمراض مجالًا للبحث النشط. تم العثور على المستويات المتداولة من ANGPTL8 في البشر لتقل عن طريق الصيام بين عشية وضحاها [59] وزادت ساعتين بعد وجبة محددة [73]. وجد أن مستويات ANGPTL8 المنتشرة تزداد في داء السكري من النوع 2 [73-80] ، سكري الحمل [81-83] ، الأطفال البدينين الذين يعانون من مقاومة الأنسولين [84] ومرض السكري من النوع 1 [78،85]. ومع ذلك ، فإن العلاقة بين المستويات المنتشرة من ANGPTL8 والسكري والسمنة لا تزال غير حاسمة [86،87]. كما وجد أن مستويات ANGPTL8 مرتبطة بحالات أيضية أخرى [88-96].

لذلك ، أثبتت الأدلة الدامغة من كل من دراسات فقدان الوظيفة واكتسابها في الفئران وكذلك GWAS البشري أن Angptl8 عبارة عن كبدوكين ناتج عن التغذية وهو منظم قوي لعملية التمثيل الغذائي للدهون.

5. نموذج Angptl3-4-8

يتم توجيه TG إلى WAT للتخزين بعد الرضاعة ، وإلى القلب والعضلات الهيكلية للأكسدة لتوليد الطاقة أثناء الصيام. من الواضح الآن أن عملية الاتجار بالبشر TG يتم تحديدها بشكل حاسم بواسطة LPL. بعد الرضاعة ، يرتفع نشاط LPL في WAT ولكنه ينخفض ​​في العضلات على العكس ، أثناء الصيام ، ينخفض ​​نشاط LPL في WAT ولكنه يرتفع في العضلات. ومع ذلك ، تظل آلية تنظيم نشاط LPL الخاص بالأنسجة أثناء دورة التغذية السريعة غير معروفة إلى حد كبير.

قدمت اكتشافات Angptl3 و Angptl4 رؤى مهمة حول هذه العملية ، حيث أن كلاهما من مثبطات LPL القوية. ومع ذلك ، بناءً على Angptl3 و Angptl4 فقط ، لا يمكن تفسير تنظيم LPL بين WAT والقلب والعضلات الهيكلية. يبدو أن اكتشاف Angptl8 يكمل مجموعة المشغل لتنظيم LPL ، ولكن من المحير أن جميع أعضاء Angptl الثلاثة هم مثبطات LPL ، وأن النقص (الإفراط في التعبير) لأي واحد منهم يؤدي إلى ارتفاع شحوم الدم (زيادة شحوم الدم). إذن لماذا تحتاج الطبيعة جميع أعضاء Angptl الثلاثة لتنظيم نشاط LPL؟ إن اكتشافنا أن Angptl8 ينظم بشكل سلبي نشاط LPL على وجه التحديد في القلب والعضلات الهيكلية اقترح على الفور نموذجًا يتم من خلاله شرح تنظيم تهريب TG بواسطة Angptl3 و Angptl4 و Angptl8 (Angptl3-4-8 نموذج الشكل 1) [66].

الشكل 1. نموذج ANGPTL3-4-8. تنظم ANGPTL8 و ANGPTL3 و ANGPTL4 تهريب الدهون الثلاثية (TG) عن طريق تثبيط ليباز البروتين الدهني بطريقة خاصة بالأنسجة وتحت ظروف غذائية مختلفة. مستوى ANGPTL3 مستقر ، بغض النظر عن الحالة التغذوية ، لكنه يتطلب التنشيط بواسطة ANGPTL8. يحفز الصيام ANGPTL4 ، الذي يثبط LPL في WAT لتوجيه TG المنتشر إلى عضلات القلب والهيكل العظمي من أجل الأكسدة (أ) على العكس من ذلك ، فإن التغذية تحفز ANGPTL8 ، مما يؤدي إلى تنشيط مسار ANGPTL8 – ANGPTL3 ، والذي يثبط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي لتوجيه TG المتداول إلى WAT للتخزين (ب).

وفقًا لهذا النموذج ، يقوم Angptl8 بتنشيط Angptl3 ، بطريقة الغدد الصماء ، لتثبيط نشاط LPL في القلب والعضلات الهيكلية ، في حين أن Angptl4 ، التي تشمل الأنواع داخل الخلايا والجارية ، تمنع نشاط LPL في WAT. ينظم الصيام Angptl4 ولكنه يقلل من تنظيم Angptl8 ، وبالتالي يقل نشاط LPL في WAT ولكن يزداد في العضلات ، وبالتالي يتم توجيه TG إلى العضلات من أجل الأكسدة. على العكس من ذلك ، فإن تناول الطعام يقلل من تنظيم Angptl4 ولكنه ينظم Angptl8 ، وبالتالي يزداد نشاط LPL في WAT ولكن في العضلات ينخفض ​​، وبالتالي يوجه TG المتداول إلى WAT للتخزين (الشكل 1) [66].

يجب ملاحظة العديد من النتائج الاستفزازية. في عام 1964 ، أظهر Eagle & amp Robinson [97] أنه في WAT ، يؤدي منع النسخ باستخدام الأكتينوميسين إلى زيادة نشاط LPL أثناء الصيام. باستمرار ، أظهر Olivecrona وزملاؤه [98] أن التعبير عن الجين يحتاج إلى التشغيل لتقليل نشاط LPL الدهني. الآن ، أصبح من الواضح أن هذا البروتين المفترض الناجم عن الصيام والذي يثبط WAT LPL هو Angptl4. من خلال دراسة مجموعة واسعة من سلالات الفئران ، بن زئيف وآخرون. [99] اقترح أن الجينات المنفصلة تنظم نشاط LPL في الأنسجة الدهنية والقلب. الأهم من ذلك ، وجد Olivecrona وزملاؤه [100] أنه ، على غرار الأنسجة الدهنية ، تشارك آلية تعتمد على النسخ في تعديل نشاط القلب LPL. بعد حقن الأكتينومايسين D ، زاد نشاط LPL بعد الأكل في القلب. لذلك ، اقترحوا أن التغذية تحفز البروتين الذي يثبط نشاط LPL القلبي بعد الأكل [100]. من المحتمل أن يكون هذا البروتين الناجم عن التغذية هو Angptl8.

6. يعمل Angptl8 و Angptl3 في نفس المسار

يدعم الدليل الحالي فكرة أن Angptl8 و Angptl3 يعملان في نفس المسار ، أي أن Angptl8 يثبط LPL ، بطريقة تعتمد على Angptl3 ، في عضلات القلب والهيكل العظمي ، في حين أن Angptl3 ، على الرغم من كونها وفيرة في الدورة الدموية بغض النظر عن الحالة التغذوية ، ليتم تنشيطه بواسطة Angptl8 ، والذي يحدث عن طريق التغذية. من خلال النظر بشكل مشترك في نموذج Angptl3-4-8 والأنماط الظاهرية للفئران التي تعاني من نقص في Angptl8 أو Angptl3 ، يمكننا الحصول على مزيد من الأفكار حول العلاقة بين عضوي Angptl.

أظهرت الفئران Angptl8 KO نشاط LPL أعلى في عضلات القلب والهيكل العظمي في حالة التغذية ، مما يشير إلى أن Angptl8 مطلوب لتثبيط LPL في هذه الأنسجة [66]. تم الحصول على هذه النتيجة في الفئران التي لديها وفرة من Angptl3 ، مما يشير إلى أنه في حالة عدم وجود Angptl8 ، فإن Angptl3 لا يقمع بشكل فعال LPL في هذه الأنسجة. بمعنى آخر ، يتطلب Angptl3 أن يكون Angptl8 نشطًا وظيفيًا لتثبيط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي.

أظهرت الفئران Angptl3 KO نشاط LPL أعلى في عضلات القلب والهيكل العظمي في حالة التغذية [37] ، مما يشير إلى أن Angptl3 مطلوب لتثبيط LPL في هذه الأنسجة. تم الحصول على هذه النتيجة في حالة التغذية ، أي أن Angptl8 كانت وفيرة ، مما يشير إلى أن Angptl8 يتطلب Angptl3 لتثبيط LPL العضلي. باستمرار ، زاد التعبير الكبدي المفرط لـ Angptl8 في الفئران بشكل كبير من مستويات TG في الدم [58] ، ولكن تم إلغاء هذه الزيادة في الفئران Angptl3 KO [59].

لقد تبين أن Angptl8 يتفاعل مع Angptl3 ، ويعزز انقسام Angptl3 ، ويطلق المجال الطرفي N ، والذي يثبط بشدة LPL [59]. تؤدي هذه النتيجة إلى احتمالات متعددة لآليات كيفية عمل Angptl8 و Angptl3. أحد الاحتمالات هو أن Angptl8 يعزز انقسام Angptl3 ، ويطلق المجال الطرفي N ، والذي بدوره يستهدف العضلات LPL ، لكن Angptl8 نفسه يظل في الدورة الدموية. الاحتمال الآخر هو أن البروتينين يشكلان مركبًا ينتقل إلى شعيرات عضلية لتثبيط LPL. يبدو أن هذا الأخير أكثر احتمالا للأسباب التالية. لم تظهر الفئران Angptl8 KO مستويات منخفضة من مجال Angptl3 N-terminal [65] ، وبالتالي فإن Angptl8 غير مطلوب لانقسام Angptl3. علاوة على ذلك ، في الفئران ذات التعبير المفرط عن Angptl8 ، تم تقليل مستويات Angptl3 المتداولة [59] ، مما يدعم الفكرة القائلة بأن Angptl8 الخارجية شكلت معقدات مع Angptl3 ، والتي بدورها تنتقل إلى الشعيرات الدموية في القلب والعضلات الهيكلية ، مما أدى إلى انخفاض مستويات دوران Angptl3 .

يتم إفراز كل من Angptl8 و Angptl3 بواسطة الكبد في الدورة الدموية ، ولا يتم التعبير عنها في القلب والعضلات الهيكلية ، وبالتالي من المحتمل أن تعمل بطريقة الغدد الصماء. مجتمعة ، تشير هذه النتائج بقوة إلى أن Angptl8 ، المستحثة عن طريق التغذية ، تربط وتنشط Angptl3 لتثبيط LPL في عضلات القلب والهيكل العظمي ، بطريقة الغدد الصماء.

7. شرح مستويات الدهون الثلاثية في الفئران مع تغيير التعبير عن Angptl8 أو Angptl3 أو Angptl4 بواسطة نموذج Angptl3-4-8

النمط الظاهري اللافت للنظر في الفئران Angptl8 KO هو أن إعادة التغذية تقلل من مستويات TG في الدم [65،66] (الشكل 2ج). تم شرح هذا النمط الظاهري اللافت للنظر بشكل جيد من خلال النموذج. وفقًا لنموذج Angptl3-4-8 ، في الفئران Angptl8 KO ، يظل نشاط LPL في القلب والعضلات الهيكلية نشطًا في كل من حالات الصيام والتغذية. ومع ذلك ، في حالة الصيام الوفرة ، تمنع Angptl4 WAT LPL ، بينما يتضاءل بعد إعادة التغذية Angptl4 ، مما يؤدي إلى زيادة نشاط WAT LPL ، وزيادة امتصاص الأحماض الدهنية WAT ، وتحسين إزالة TG المنتشر وبالتالي انخفاض مستويات TG في الدم.

الشكل 2. التغييرات في مستويات الدهون الثلاثية في الفئران التي تعاني من نقص Angptl8 أو الإفراط في التعبير أوضحها نموذج Angptl3-4-8. (أ) في حالة التغذية ، تمتلك الفئران الخالية من Angptl8 نشاط LPL مرتفعًا في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات TG في الدورة الدموية. (بعلى العكس من ذلك ، في حالة الصيام ، يكون لدى الفئران التي تعاني من فرط التعبير Angptl8 نشاط LPL منخفض في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات TG في الدورة الدموية بشكل كبير. (ج ، د) مستويات TG في Angptl8 KO (ج) والإفراط في التعبير (د) الفئران. صُممت الفئران لمدة 24 ساعة أو أعيد تغذيتها لمدة 4 ساعات بعد الصيام. لوحات (ج ، د) من البيانات الواردة في الشكل 3 من [66] بإذن من التقارير العلمية. يتم تقديم البيانات على أنها تعني ± sem ن = 6-8 لكل مجموعة. KO ، بالضربة القاضية WAT ، الأنسجة الدهنية البيضاء. *ص & lt 0.05 # ص & لتر 0.01.

في حالة التغذية ، تمتلك الفئران Angptl8 KO أيضًا مستويات منخفضة من Angptl4 ، مما يؤدي إلى زيادة نشاط LPL في كل من WAT والعضلات ، وبالتالي يتم تحلل TG المتداول بشكل فعال ويتم امتصاصه بواسطة WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى نقص الدهون الثلاثية في الدم [65،66 ] (الشكل 2أ ، ج). في حالة الصيام ، نظرًا لاستحثاث Angptl4 ، يتم الاحتفاظ بتثبيط WAT LPL ، وبالتالي لم تظهر مستويات TG المتداولة فرقًا كبيرًا عن تلك الموجودة في الفئران من النوع البري (الجدول 1 والشكل 2ج). في حالة الإفراط في التعبير عن Angptl8 ، في حالة التغذية ، نظرًا لأن نشاط LPL في WAT لا يزال مرتفعًا في غياب Angptl4 ، يكون ارتفاع TG المتداول متواضعًا. ومع ذلك ، في حالة الصيام ، يتم تثبيط LPL في كل من WAT والعضلات ، مما يؤدي إلى ارتفاع مذهل في الدورة الدموية TG (الشكل 2ب ، د).

الجدول 1. مستويات الدهون الثلاثية في الدم ونشاط LPL في الفئران مع تعبير Angptl8 المتغير [66]. ↑ ، زاد ↓ ، انخفض - ، دون تغيير ^، زاد قليلا.


درس كل أنواع الطفرات: التغييرات في الكود الجيني

تعمل الوحدات كدليل لمحتوى معين أو مجال موضوع. متداخلة تحت الوحدات عبارة عن دروس (باللون الأرجواني) وأنشطة عملية (باللون الأزرق).

لاحظ أنه لن تكون جميع الدروس والأنشطة موجودة ضمن الوحدة ، بل قد توجد كمنهج "مستقل" بدلاً من ذلك.

النشرة الإخبارية للشركة المصرية للاتصالات

تسبب طفرة جينية المعاطف البيضاء في بعض النمور.

ملخص

الاتصال الهندسي

مهندسو الوراثة قادرون على التلاعب بجينومات الكائنات الحية ، ومع ذلك ، فإن النتائج ليست مفيدة دائمًا. من أجل منع الطفرات الضارة وغير المرغوب فيها ، من المهم للمهندسين فهم الآثار الناتجة عن تغييرات معينة في جينومات الكائنات الحية (يمكن رؤية العديد منها من خلال دراسة الطفرات الطبيعية) وكيف يمكن للعوامل البيئية أن تؤثر على احتمالية حدوث الطفرات.

أهداف التعلم

بعد هذا الدرس ، يجب أن يكون الطلاب قادرين على:

  • ضع قائمة بأنواع الطفرات المختلفة.
  • صف بعض التأثيرات المحتملة للطفرات.
  • اشرح دور الطفرات في المتلازمات الجينية.

المعايير التعليمية

كل تعليم الهندسة الدرس أو النشاط مرتبط بواحد أو أكثر من المعايير التعليمية في العلوم أو التكنولوجيا أو الهندسة أو الرياضيات (STEM).

جميع معايير K-12 STEM التي يزيد عددها عن 100،000 مغطاة بـ تعليم الهندسة يتم جمعها وصيانتها وتعبئتها بواسطة شبكة معايير الإنجاز (ASN)، مشروع D2L (www.achievementstandards.org).

في ASN ، يتم تنظيم المعايير بشكل هرمي: أولاً حسب المصدر على سبيل المثال، حسب الحالة داخل المصدر حسب النوع على سبيل المثالأو العلوم أو الرياضيات ضمن النوع حسب النوع الفرعي ، ثم حسب الصف ، إلخ.

NGSS: معايير علوم الجيل التالي - العلوم

HS-LS3-2. قدم ادعاءًا وادافع عنه استنادًا إلى دليل على أن الاختلافات الجينية القابلة للوراثة قد تنتج عن: (1) مجموعات جينية جديدة من خلال الانقسام الاختزالي ، (2) أخطاء قابلة للتطبيق تحدث أثناء التكرار ، و / أو (3) الطفرات التي تسببها العوامل البيئية. (الصفوف 9-12)

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

تؤثر العوامل البيئية أيضًا على التعبير عن السمات ، وبالتالي تؤثر على احتمالية حدوث السمات في مجموعة سكانية. وبالتالي فإن تباين وتوزيع السمات الملحوظة يعتمد على العوامل الوراثية والبيئية.

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

اتفاقية المحاذاة: شكرًا على ملاحظاتك!

الرابطة الدولية لمعلمي التكنولوجيا والهندسة - التكنولوجيا
  • جعلت علوم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية من الممكن التلاعب بالمعلومات الجينية الموجودة في الكائنات الحية. (الصفوف 9-12) مزيد من التفاصيل

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

معايير الدولة
تكساس - علوم
  • تحديد مكونات الحمض النووي ، ووصف كيفية نقل المعلومات لتحديد سمات الكائن الحي في الحمض النووي (الصفوف 9-11) مزيد من التفاصيل

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

هل توافق على هذا التوافق؟ شكرا لملاحظاتك!

أوراق العمل والمرفقات

المزيد من المناهج مثل هذا

يتعلم الطلاب كيف يطبق المهندسون فهمهم للحمض النووي للتلاعب بجينات معينة لإنتاج سمات مرغوبة ، وكيف استخدم المهندسون هذه الممارسة لمعالجة المشكلات الحالية التي تواجه البشرية. يقوم الطلاب بملء مخطط تدفق لسرد طرق تعديل الجينات لإنشاء كائنات معدلة وراثيًا ومثال أ.

كصف دراسي ، يعمل الطلاب من خلال مثال يوضح كيف يوفر الحمض النووي & quotrecipe & quot لصنع بروتينات جسم الإنسان. إنهم يرون كيف أن نمط قواعد النوكليوتيدات (الأدينين ، الثايمين ، الجوانين ، السيتوزين) يشكل الشكل الحلزوني المزدوج للحمض النووي ، ويعمل كرمز للخطوات المطلوبة لصنع الجين.

يستخدم الطلاب توصيف الحمض النووي لتحديد من سرق أحد البنوك. بعد أن تعلموا كيفية استخدام FBI & # 39s Combined DNA Index System (CODIS) لمطابقة الحمض النووي لمسرح الجريمة مع عينة الحمض النووي للأنسجة ، يستخدم الطلاب مبادئ CODIS وأخذ عينات من أجزاء الحمض النووي لتحديد أي من المشتبه بهم الثلاثة يطابق الأدلة التي تم الحصول عليها في.

يتعرف الطلاب على أحدث طرق التصوير المستخدمة لتصور الهياكل الجزيئية وطريقة الرحلان الكهربائي المستخدمة لتحديد ومقارنة الشفرة الوراثية (DNA).

المعرفة المسبقة

يجب أن يكون لدى الطلاب فهم جيد لكيفية نسخ الحمض النووي من خلية إلى أخرى من خلال الانقسام الاختزالي أو الانقسام. يجب أن يعرفوا أيضًا أن التغييرات في الحمض النووي أو الجينات تؤدي إلى تغيير البروتينات التي قد تسبب أو لا تسبب تغيرات ملحوظة في سمات الكائنات الحية.

مقدمة / الدافع

(كن مستعدًا لإظهار 22 شريحة عرض تقديمي للطفرات ، ملف PowerPoint® للصف.)

(الشرائح 1-3) مقدمة / الدافع: من يستطيع أن يخبرني كيف حصل Cyclops من X-Men على قوته الخارقة؟ (الجواب: إنه متحور وولد بقواه الخارقة.) وماذا عن الهيكل؟ (جواب: طفرة بسبب التعرض لأشعة جاما) و سبايدرمان؟ (الجواب: تحور عندما لدغه عنكبوت مشع.)

لذلك ، حددنا ثلاثة أبطال خارقين اكتسبوا جميعًا نوعًا من القدرات الخاصة من الطفرات. بالنسبة إلى Cyclops وأي من X-Men ، كانت القوى ناتجة عن الحمض النووي قبل الولادة أو طفرة الجينوم. حدثت قوى Hulk و Spiderman بشكل مختلف قليلاً منذ حدوث الطفرات في وقت لاحق عندما تعرضوا للنشاط الإشعاعي بشكل أو بآخر.

سنناقش اليوم بعضًا من العلم وراء الطفرات. في حين أن القوى والقدرات الخارقة التي ناقشناها للتو قد تكون خيالية ، فمن الصحيح أن الطفرات يمكن أن يكون لها تأثيرات كبيرة على الناس وهناك دليل على أن التعرض للإشعاع يمكن أن يؤدي إلى زيادة معدل الطفرات. أولاً ، سنناقش الأنواع المختلفة من الطفرات ، ثم أين وكيف يمكن أن تحدث. سنتحدث أيضًا عن بعض العوامل البيئية التي يمكن أن تؤثر على معدل الطفرات ، وننتهي من خلال النظر في بعض التأثيرات المحتملة للطفرات.

(تابع ، تقديم المحتوى في قسم خلفية الدرس.)

خلفية الدرس والمفاهيم للمعلمين

(الشريحة 4) أنواع الطفرات: يمكن تصنيف الطفرات بعدة طرق مختلفة. في هذا الدرس ، سنركز على فرز الطفرات حسب تأثيرها على بنية الحمض النووي أو الكروموسوم. بالنسبة لهذا التصنيف ، يمكن تنظيم الطفرات في مجموعتين رئيسيتين ، لكل منهما أنواع محددة متعددة. الفئتان العامتان هما الطفرات الصغيرة والكبيرة الحجم. على غرار لعبة الطفولة "الهاتف" ، يساعد نشاط الهاتف الطفري الطلاب على توضيح كيفية حدوث الطفرات في الطبيعة.

طفرات صغيرة الحجم هي تلك التي تؤثر على الحمض النووي على المستوى الجزيئي عن طريق تغيير التسلسل الطبيعي لأزواج قاعدة النوكليوتيدات. قد تحدث هذه الأنواع من الطفرات أثناء عملية تكرار الحمض النووي أثناء الانقسام الاختزالي أو الانقسام. قد تحدث ثلاثة أنواع محتملة من الطفرات صغيرة النطاق: الاستبدالات والحذف والإدخال.

(الشريحة 5) يشار إليها أيضًا باسم الطفرة "النقطية" ، بدائل تحدث عندما يتم استبدال النيوكليوتيدات بنكليوتيد مختلف في تسلسل الحمض النووي. تشمل البدائل الأكثر شيوعًا تبديل الأدينين والجوانين (A ↔ G) أو السيتوزين والثايمين (C ↔ T). نظرًا لأنه يتم حفظ العدد الإجمالي للنيوكليوتيدات ، فإن هذا النوع من الطفرات يؤثر فقط على الكودون لحمض أميني واحد.

(الشريحة 6) حذف هو إزالة النيوكليوتيدات من تسلسل الحمض النووي. يشار إلى عمليات الحذف باسم طفرات "Frameshift" لأن إزالة حتى نوكليوتيد واحد من الجين يغير لاحقًا كل كودون بعد الطفرة (يُقال أن إطار القراءة يتم "إزاحته") وهذا موضح في الشكل 1 لكل من عمليات الحذف و الإدخالات. يؤدي التغيير في عدد النيوكليوتيدات إلى تغيير أي منها يتم قراءته عادةً معًا.

الشكل 1. مثال على طفرات صغيرة الحجم. البدائل هي طفرات نقطية وتغير فقط حمض أميني واحد في البروتين. عمليات الإدراج والحذف عبارة عن طفرات تغيير الإطارات وتغيير كل حمض أميني مشفر بعد الطفرة.

(الشريحة 7) إدراج هو إضافة نيوكليوتيد إلى تسلسل الحمض النووي. على غرار الحذف ، تعتبر عمليات الإدراج أيضًا طفرات "Frameshift" وتغير كل كودون يُقرأ بعد الطفرة.

(الشريحة 8) طفرات واسعة النطاق هي تلك التي تؤثر على أجزاء كاملة من الكروموسوم. تؤثر بعض الطفرات واسعة النطاق على كروموسومات مفردة فقط ، بينما تحدث طفرات أخرى عبر أزواج غير متجانسة. بعض الطفرات واسعة النطاق في الكروموسوم مماثلة للطفرات صغيرة النطاق في الحمض النووي ، والفرق هو أنه بالنسبة للطفرات واسعة النطاق ، يتم تغيير الجينات أو مجموعات الجينات بأكملها بدلاً من النيوكليوتيدات المفردة للحمض النووي. من المرجح أن تحدث طفرات الكروموسوم الفردي عن طريق بعض الأخطاء في مرحلة تكرار الحمض النووي لنمو الخلايا ، وبالتالي يمكن أن تحدث أثناء الانقسام الاختزالي أو الانقسام الفتيلي. من المرجح أن تحدث الطفرات التي تنطوي على كروموسومات متعددة في الانقسام الاختزالي أثناء العبور الذي يحدث أثناء الطور الأول. تم توضيح معظم هذه الطفرات في الشكل 2.

الشكل 2. تؤثر الطفرات واسعة النطاق على أقسام كاملة من الكروموسوم.

(الشريحة 9) على نطاق واسع حذف هي طفرة كروموسوم واحدة تنطوي على فقدان واحد أو أكثر من الجينات من الكروموسوم الأصل.

(الشريحة 10) الازدواجية هي إضافة جين (جينات) واحد أو أكثر موجود بالفعل في الكروموسوم. هذه طفرة كروموسوم واحدة.

(الشريحة 11) انعكاس تتضمن الطفرة الانعكاس الكامل لواحد أو أكثر من الجينات داخل الكروموسوم. الجينات موجودة ، لكن الترتيب عكسي عن الكروموسوم الأصل. هذه أيضًا طفرة كروموسوم واحدة.

(الشريحة 12) على نطاق واسع إدراج يتضمن كروموسومات متعددة. بالنسبة لهذا النوع من الإدخال ، تتم إزالة جين (جينات) واحد أو أكثر من كروموسوم واحد وإدخاله في كروموسوم آخر غير متماثل. يمكن أن يحدث هذا بسبب خطأ أثناء الطور الأول للانقسام الاختزالي عندما تتبادل الكروموسومات الجينات لزيادة التنوع.

(الشريحة 13) النقل يتضمن أيضًا العديد من الكروموسومات غير المتجانسة. هنا ، تستبدل الكروموسومات جينًا (جينات) واحدًا أو أكثر بصبغي آخر.

(الشريحة 14) عدم الانفصال الطفرة لا تنطوي على أي أخطاء في تكرار الحمض النووي أو العبور. بدلاً من ذلك ، تحدث هذه الطفرات أثناء طور الطور والطور البعيد عندما لا يتم فصل الكروموسومات بشكل صحيح في الخلايا الجديدة. عدم الوصلات الشائعة مفقودة أو كروموسومات زائدة. عندما يتم إنتاج الأمشاج مع عدم الارتباط أثناء الانقسام الاختزالي ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى نسل مع أحادي الصبغي أو تثلث الصبغي (كروموسوم متماثل أو مفقود أو إضافي).

(الشريحة 15) آثار الطفرات قد تتراوح من لا شيء إلى عدم قابلية الخلية. تؤثر جميع الطفرات على البروتينات التي يتم تكوينها أثناء تخليق البروتين ، ولكن ليس لكل الطفرات تأثير كبير. يمكن أيضًا النظر إلى التأثيرات بشكل مختلف بين الطفرات الصغيرة والكبيرة الحجم.

(الشريحة 16) آثار الطفرات صغيرة النطاق: الطفرات Frameshift ، والإدخال والحذف على الجينات لها تأثيرات مماثلة. عند إضافة أو إزالة نوكليوتيد من تسلسل الحمض النووي ، يتم تغيير التسلسل ويتم تغيير كل كودون بعد الطفرة ، كما هو موضح في الشكل 1. وهذا يؤدي إلى تغييرات شديدة في البروتينات التي يتم ترميزها بواسطة الحمض النووي ، مما قد يؤدي إلى فقدان وظيفة تلك البروتينات.

البدائل ، أو الطفرات النقطية ، أكثر دقة ولها ثلاثة تأثيرات محتملة. يوضح الجدول في الشكل 3 كيف أن بعض الطفرات النقطية قد تؤدي إلى اضطرابات شائعة.

  • صامتة: يتم استبدال النيوكليوتيد ، لكن الكودون لا يزال ينتج نفس الحمض الأميني.
  • Missense: ينتج عن الكودون الآن حمض أميني مختلف ، والذي قد يغير أو لا يغير وظيفة البروتين بشكل كبير.
  • كلام فارغ: ينتج عن الكودون الآن أمر "إيقاف" ، حيث يؤدي اقتطاع البروتين في المكان الذي تتم فيه قراءة الكودون المتحور إلى فقدان وظائف البروتين.

قد تحدث هذه الطفرات في أي مكان في الحمض النووي ، لذا فإن تأثير الطفرة يعتمد حقًا على موقعها. إذا حدثت الطفرة في الجين ، فإن النتيجة هي بروتين متغير ، ولكن الطفرة يمكن أن تحدث أيضًا في منطقة غير جينية من الحمض النووي. في الحالة الأخيرة ، لا يكون للطفرة أي تأثير على الكائن الحي.

الشكل 3. طفرات ملحوظة على نطاق صغير والظروف الناتجة.

(الشرائح 17-18) آثار الطفرات واسعة النطاق أكثر وضوحًا من الطفرات الصغيرة. يؤدي ازدواج الجينات المتعددة إلى الإفراط في التعبير عن تلك الجينات بينما تؤدي عمليات الحذف إلى جينات مفقودة أو غير مكتملة. تؤدي الطفرات التي تغير ترتيب الجينات على الكروموسوم - مثل عمليات الحذف ، والانعكاس ، والإدخال والانتقال - إلى جينات متقاربة تم فصلها سابقًا إما عن طريق مجموعة من الجينات على نفس الكروموسوم أو على كروموسوم آخر تمامًا. عندما يتم وضع جينات معينة بالقرب من بعضها البعض ، فإنها قد تكوِّد "بروتين اندماج" ، وهو بروتين لا يوجد عادة ولكن يتم إنشاؤه بواسطة طفرة يتم فيها دمج جينين. بعض هذه البروتينات الجديدة تعطي الخلايا ميزة نمو تؤدي إلى الأورام والسرطان. الورم النجمي ، وهو نوع من ورم الدماغ ، هو نتيجة حذف ينتج عنه جين اندماج جديد يسمح للخلايا بأن تصبح سرطانية.

الشكل 4. نمط نووي طبيعي لذكر بشري مع XY كالزوج الثالث والعشرين من الكروموسومات.

(الشريحة 19) في كثير من الأحيان ، تؤدي الطفرات واسعة النطاق إلى خلايا غير قابلة للحياة (وتموت بسبب الطفرة). هذا صحيح بشكل خاص مع الطفرات غير المفصلية في الأمشاج التي تكون فيها الكروموسومات بأكملها مفقودة أو زائدة. في البشر ، عندما تدمج الأمشاج من الذكر (الحيوانات المنوية) صبغياتها مع الأمشاج من أنثى (بيضة) ، يتلقى النسل 23 كروموسومًا من كل والد لتشكيل 23 زوجًا متماثلًا ، كما هو موضح في النمط النووي في الشكل 4. ومع ذلك ، عندما يكون لدى أحد الأمشاج طفرة غير مفصولة ، ينتهي الأمر بالنسل الناتج مع متماثل واحد فقط في الزوج (monosomy) أو مع ثلاثة متماثلات في الزوج (التثلث الصبغي). في معظم الأحيان ، هذه النسل غير قابلة للحياة.سوف تمتلك تلك التي تؤدي إلى ذرية قابلة للحياة بعض الاختلافات الملحوظة بسبب الكروموسوم الإضافي أو المفقود ، يؤدي هذا التغيير إلى متلازمة دائمة في النسل. أكثر المتلازمة شهرة هي التثلث الصبغي 21 ، وهو كروموسوم 21 إضافي (يظهر هذا النمط النووي في الشكل 5) ، وتؤدي هذه الطفرة غير المفصلية إلى متلازمة داون.

شكل 5. نمط نووي يوضح التثلث الصبغي 21 - طفرة تؤدي إلى متلازمة داون.

(الشريحة 20) ما الذي يمكن أن يؤثر على الطفرات؟ تحدث الطفرات بشكل طبيعي بمرور الوقت ، وهو السبب الأساسي للتطور. كما نرى ، فإن التطور هو عملية بطيئة للغاية ذات فائدة صافية للكائن الحي ، ولكن بعض العوامل البيئية قد تؤثر أو تحفز طفرات إضافية. غالبًا ما تؤدي هذه الطفرات المستحثة إلى أمراض ضارة ، مثل السرطان.

يعد التعرض لمواد كيميائية معينة أحد العوامل البيئية التي قد تؤدي إلى حدوث طفرات في الحمض النووي. عادة ، أي شيء نعتبره مسرطنًا (قد يسبب السرطان) له آثار جانبية سلبية على الحمض النووي ، وقد يؤدي إلى الإصابة بالسرطان. يشمل ذلك المواد الكيميائية الموجودة في دخان السجائر وكذلك الموجودة في اللحوم المطبوخة على الشواية. تنتمي هذه المواد الكيميائية إلى فئة أكبر تسمى المطفرات ، مما يعني أنها يمكن أن تؤدي إلى تغييرات في المادة الجينية.

المواد الكيميائية ليست هي الأنواع الوحيدة من المطفرات التي نصادفها مطفرات فيزيائية موجودة أيضًا في البيئة ، أي الإشعاع. يمكن للأشعة فوق البنفسجية الصادرة عن الشمس أن تدمر المادة الوراثية عن طريق تغيير خصائص النيوكليوتيدات في الحمض النووي. من المعروف أن التعرض المفرط للأشعة فوق البنفسجية يؤدي إلى الإصابة بسرطان الجلد. الأشعة السينية وأشعة جاما هي أيضًا مطفرات فيزيائية وأشكال من الإشعاع المؤين وهذا يعني أن هذه الأنواع من الإشعاع تمتلك طاقة كافية لإزالة الإلكترونات من الذرات ، وبالتالي تكوين الأيونات والتأثير على كيفية تفاعل الجزيئات الحيوية المختلفة. في حين أن الجرعة النموذجية من الأشعة السينية التي يتم تلقيها أثناء إجراء طبي منخفضة ، إلا أنها تزيد بشكل طفيف من خطر الإصابة بالسرطان لدى الشخص.

بدلاً من ذلك ، تتعرض الفيروسات القهقرية مثل فيروس نقص المناعة البشرية بشكل طبيعي للطفرات بمعدل أعلى بكثير من الكائنات الحية الأخرى ، والتي يمكن أن تُعزى إلى حقيقة أنها تمتلك RNA بدلاً من DNA. إن العملية التي يتم من خلالها نسخ الحمض النووي الريبي (RNA) وتكرارها ليست دقيقة مثل تلك الخاصة بالحمض النووي. لذلك ، بحلول الوقت الذي يتكيف فيه نظام المناعة لدينا لمحاربة فيروس مثل فيروس نقص المناعة البشرية ، يكون فيروس نقص المناعة البشرية قد تحور بالفعل مرة أخرى ويجب أن يبدأ جهاز المناعة من جديد. تؤدي الطفرات في الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى تغييرات في واسمات البروتين على الفيروس الذي يستهدفه الجهاز المناعي ، وإذا كان الهدف يتغير دائمًا ، يكاد يكون من المستحيل على الجهاز المناعي إزالة الفيروس.

(الشرائح 21-22) الاتصال الهندسي: بينما تحدث الطفرات بشكل طبيعي بمرور الوقت ، فإن المهندسين البيولوجيين قادرون على تعديل الكائنات الحية المختلفة وراثيًا. يقوم البشر بتعديل النباتات والحيوانات وراثيًا منذ آلاف السنين. لقد حقق البشر ذلك عن طريق التكاثر الانتقائي أو التزاوج الداخلي من أجل إنتاج وتحسين سمات معينة ، مثل تربية البطيخ ليكون أكبر حجمًا ولديه بذور أقل أو تربية الدجاج للحصول على المزيد من اللحوم البيضاء والمزيد من لحوم الصدور.

مع تقدم التكنولوجيا ، يمكن للمهندسين معالجة الشفرة الوراثية للنباتات والحيوانات بشكل مباشر. تتضمن بعض الأمثلة على الكائنات الحية المعدلة وراثيًا (والمثيرة للجدل) البابايا المقاومة للأمراض والأرز الغني بفيتامين أ والذرة المقاومة للجفاف. يدرس الباحثون حاليًا تحرير الجينات في الرحم. إذا تم تحديد أن الطفل الذي لم يولد بعد يعاني من مرض أو إعاقة ، فقد نتمكن يومًا ما من تعديل جينات الطفل الذي لم يولد بعد ومنع ظهور المشكلة في الطفل.

الأنشطة المرتبطة

  • الهاتف الطفري - كطريقة لتوضيح كيف يمكن أن تحدث طفرات الحمض النووي ، يجري الطلاب نشاطًا مشابهًا للعبة "الهاتف" في مرحلة الطفولة والتي تمثل نموذجًا للعملية البيولوجية المتعلقة بمرور الحمض النووي من خلية إلى أخرى. بعد ذلك ، يتصرف الطلاب كحيوانات مفترسة لاختبار كيفية تأثير أنواع الطفرات المختلفة (طبيعية ، أو استبدال ، أو حذف ، أو إدخال) على بقاء كائن حي في البرية ، والذي يعمل كدليل على الانتقاء الطبيعي القائم على الطفرة.

المفردات / التعاريف

الكروموسوم: خيط طويل من الحمض النووي ملفوف حول بروتين يخزن التعليمات لإنشاء عدة بروتينات. يمتلك البشر 46 كروموسومًا يتكون من 23 زوجًا من الكروموسومات المتجانسة.

الانفصال: الفصل الطبيعي للكروموسومات أثناء الانقسام الاختزالي.

الحمض النووي: جزيء يحتوي على المعلومات الجينية الكاملة للكائن الحي. اختصار لحمض الديوكسي ريبونوكليك.

تكرار الحمض النووي: العملية التي يتم من خلالها نسخ الحمض النووي ونقله إلى خلايا جديدة.

مشيج: خلية جنسية. في الثدييات ، الحيوانات المنوية والبيض. لديها نصف كروموسومات الكائن الأم.

الجين: مجموعة فرعية من الحمض النووي توفر تعليمات للخلية لبناء بروتين واحد.

الجينوم: المعلومات الجينية الكاملة للكائن الحي التي تشمل جميع الكروموسومات.

النمط النووي: صورة لجينوم كائن حي مع الكروموسومات التي تنظمها أزواج متماثلة.

الانقسام الاختزالي: نوع من الانقسام الخلوي يحدث في الكائنات الحية التي تتكاثر جنسيًا وينتج عنه عادةً أربع خلايا بنصف عدد الكروموسومات الخاصة بالوالد. ينتج عن الانقسام الاختزالي عند البشر تكوين حيوانات منوية أو بويضات تحتوي كل منها على 23 كروموسومًا.

الانقسام الفتيلي: نوع من الانقسام الخلوي ينتج عنه خليتان متطابقتان لهما نفس عدد الكروموسومات مثل الوالد.

monosomy: حالة يكون فيها متماثل مفقود من زوج كروموسوم. على سبيل المثال ، إذا كان هناك متماثل واحد فقط للكروموسوم 21 ، فإنه يسمى monomsomy 21.

المطفر: عامل فيزيائي أو كيميائي يؤثر على المادة الوراثية.

طفرة: تغيير دائم في تسلسل نوكليوتيدات الحمض النووي أثناء تكرار الحمض النووي أو الكروموسوم أثناء الانقسام الاختزالي أو الانقسام.

عدم الانفصال: الفصل غير الطبيعي للكروموسومات أثناء الانقسام الاختزالي.

تخليق البروتين: عملية يتم من خلالها استخدام التعليمات الواردة في الحمض النووي لإنتاج بروتينات لخلية أو كائن حي.

تثلث الصبغي: حالة يوجد فيها كروموسوم إضافي. على سبيل المثال ، إذا كانت هناك ثلاثة متماثلات للكروموسوم 21 ، فإنها تسمى التثلث الصبغي 21 أو متلازمة داون.

تقدير

تقييم ما قبل الدرس

أسئلة الطفرة: في بداية الفصل الدراسي ، اطلب من الطلاب كتابة إجابات قصيرة للأسئلة الثلاثة في ورقة عمل ما قبل الدرس. نصيحة: لحفظ الورق والحبر ، نظرًا لأن لون النمر في الصورة مهم لهذا التقييم ، اعرض ورقة العمل عبر جهاز العرض واطلب من الطلاب كتابة إجاباتهم على أوراقهم الخاصة. تكشف إجابات الطلاب عن فهمهم الأساسي لعلم الوراثة والسمات والطفرات.

تقييم ملخص الدرس

أسئلة الطفرة: بعد الدرس ، اطلب من الطلاب كتابة إجابات قصيرة على الأسئلة الأربعة في ورقة عمل ما بعد الدرس. نصيحة: لحفظ الورق والحبر ، نظرًا لأن لون النمر في الصورة مهم لهذا التقييم ، اعرض ورقة العمل عبر جهاز العرض واطلب من الطلاب كتابة إجاباتهم على أوراقهم الخاصة. تكشف إجابات الطلاب عن فهمهم لموضوع الدرس ومحتواه.

بحث: اطلب من الطلاب اختيار متلازمة ناتجة عن طفرة (مثل الكروموسومات الزائدة أو المفقودة) وكتابة فقرة موجزة مكونة من 3-5 جمل عليها. تأكد من ذكر الطفرة المحددة للكروموسوم التي تؤدي إلى المتلازمة والتأثيرات التي تسببها الطفرة.

حقوق النشر

المساهمون

برنامج الدعم

شكر وتقدير

تم تطوير محتوى المكتبة الرقمية هذا من قبل كلية الهندسة بجامعة هيوستن تحت رقم منحة مؤسسة العلوم الوطنية GK-12 DGE 0840889. ومع ذلك ، لا تمثل هذه المحتويات بالضرورة سياسات NSF ولا يجب أن تفترض المصادقة من قبل الحكومة الفيدرالية.


مستوى الحمض النووي الريبي

  • & # 147r. & # 148 للإشارة إلى أن التغيير موصوف على مستوى RNA
  • يتم تحديد النيوكليوتيدات بواسطة القواعد (في الحالة الصغيرة) a (adenine) و c (cytosine) و g (guanine) و u (uracil)
    • 78u & gta تشير إلى أنه في النيوكليوتيد 78 يتم تغيير U إلى A.
    • [r.76a & gtc r.76a & gtc + r.73_88del] تشير إلى تغير النيوكليوتيدات c.76A & gtC مما تسبب في ظهور جزيئين من RNA ، أحدهما يحمل هذا الاختلاف فقط والآخر يحتوي بالإضافة إلى حذف النيوكليوتيدات 73 إلى 88 (تحول مانح لصق موقع داخل exon)
    • [r. = r.88_89ins88 + 1_88 + 10 + r.88 + 2t & gtc] تشير إلى الطفرة intronic g.88 + 2T & gtC التي تسبب ظهور جزيئين من RNA ، أحدهما طبيعي (r. =) والآخر يحتوي على إدخال intronic نيوكليوتيدات 88 + 1 إلى 88 + 10 مع تغير النيوكليوتيدات 88 + 2t & gtc
    • تشير [r.88g & gta + r.88_89ins88 + 1_88 + 10] إلى تغيير النيوكليوتيدات c.88G & gtA مما تسبب في إدخال النيوكليوتيدات intronic 88 + 1 إلى 88 + 10 (تحول موقع مانح لصق إلى موضع intronic)

    محتويات

    تعديل طفرات الحمض النووي

    عندما يتم نسخ الحمض النووي ، تحدث أخطاء أحيانًا - وتسمى هذه الطفرات. هناك أربعة أنواع رئيسية من الطفرات:

    • حذف، حيث تُترك قاعدة أو أكثر من قواعد الحمض النووي.
    • إدراج، حيث يتم وضع قاعدة إضافية واحدة أو أكثر.
    • الاستبدال، حيث يتم تغيير قاعدة واحدة أو أكثر لقاعدة أخرى في التسلسل.
    • الازدواجية، حيث يتم نسخ الجينات بأكملها.

    تعديل طفرات الكروموسومات

    تم شرح هذه المصطلحات في الرسم التخطيطي الثالث.

    • حذف: يتم فقد قطعة من الكروموسوم مع أي جينات قد تكون موجودة عليها.
    • الازدواجية: جزء من الكروموسوم يتكرر
    • انعكاس: يتم عكس جزء من الكروموسوم من طرف إلى طرف
    • إدراج: يتم إضافة كروموسوم أصغر إلى كروموسوم أطول
    • النقل: ينتقل جزء من الكروموسوم إلى كروموسوم آخر

    قد تكون الطفرات ضارة للكائن الحي ، أو محايدة ، أو تفيد الكائن الحي. في بعض الأحيان ، تكون الطفرات قاتلة للكائن الحي - البروتين الذي يصنعه الحمض النووي "الجديد" لا يعمل على الإطلاق ، ويسبب موت الجنين. من ناحية أخرى ، تتقدم الطفرات في التطور ، عندما تعمل النسخة الجديدة من البروتين بشكل أفضل مع الكائن الحي.

    الطفرات هي المصدر النهائي للاختلاف ، والتي بناءً عليها الانتقاء الطبيعي الأفعال. ما يحدث هو أن بعض الطفرات تؤثر على قدرة الكائن الحي على العيش والتكاثر. هذا جزء مهم من نظرية التطور. يمكن أن يكون مقدار التباين الوراثي الذي يحمله السكان ضخمًا ، ونتيجة لذلك يمكن للسكان الطبيعيين أن يتغيروا ويتكيفوا مع الظروف في بيئتهم. [1]


    شاهد الفيديو: الطفرات الجينيه (يوليو 2022).


تعليقات:

  1. Tearlach

    إنه مثير للاهتمام. هل يمكن أن تخبرني أين يمكنني أن أقرأ عن هذا؟

  2. Jibril

    سؤال مفيد جدا

  3. Finneen

    أعتذر ، الأمر ليس متروكًا لي.

  4. Shakasida

    انت مخطئ. دعنا نناقش. أرسل لي بريدًا إلكترونيًا إلى PM.



اكتب رسالة