معلومة

15.9G: الحمى النزفية الفيروسية المستجدة - علم الأحياء


مع توسع السكن البشري ، تصيب الحمى النزفية الفيروسية الجديدة البشر.

أهداف التعلم

  • تعميم خصائص وآثار الفيروس المستجد

النقاط الرئيسية

  • هناك عدة أنواع من الفيروسات التي تسبب الحمى النزفية وتتميز بالحمى الشديدة والنزيف.
  • الفيروسات الناشئة هي فيروسات مكتشفة حديثًا ، غالبًا ما تأتي من أنواع حيوانية أخرى. يتم الكشف عن العديد من الفيروسات الناشئة عن طريق النشاط البشري مثل إزالة الغابات.
  • تسمح تقنيات التسلسل الجديدة بتحديد الفيروسات الناشئة.
  • لا يُعرف عن أي فيروسات ربدية أخرى أنها تسبب الحمى النزفية الحادة والسريعة والمميتة التي شوهدت في الحالات الثلاث في الكونغو.

الشروط الاساسية

  • فيروس الربد: فيروسات Rhabdovirus هي فيروسات تنتمي إلى عائلة Rhabdoviridae ، تصيب مجموعة واسعة من العوائل في جميع أنحاء ممالك الحيوانات والنباتات.

الفيروس الناشئ هو فيروس تكيف وظهر كمرض / سلالة ممرضة جديدة ، مع سمات تسهل الإمراضية في مجال لا يرتبط عادة بهذا الفيروس. وهذا يشمل الفيروسات التي تسبب المرض الذي زاد حدوثه بشكل ملحوظ ؛ غالبًا ما يكون هذا نتيجة لمجموعة متنوعة من الأسباب من كل من تأثير الإنسان والطبيعة. يمكن تصنيف معظم الفيروسات الناشئة على أنها حيوانية المصدر ؛ مرض حيواني يمكن أن ينتقل إلى البشر. وبالتالي ، فإن للفيروس ميزة احتمال وجود العديد من المستودعات الطبيعية للتكاثر. ومع زيادة التنمية البشرية ، فإننا ننتقل إلى مناطق لم تكن مأهولة من قبل ، يمكن الكشف عن خزان للفيروس ، ويتبع ذلك حدوث عدوى للبشر. هذا أسوأ بشكل خاص في المناطق الاستوائية من العالم ذات المستويات العالية من التنوع البيولوجي مثل إفريقيا وأمريكا الجنوبية وجنوب آسيا. تأتي العديد من الفيروسات المكتشفة حديثًا من هذه الأجزاء من العالم مع توسع السكن البشري.

الحمى النزفية الفيروسية (VHFs) هي مجموعة متنوعة من الأمراض الحيوانية والبشرية التي قد تسببها خمس عائلات متميزة من فيروسات الحمض النووي الريبي: عائلات Arenaviridae و Filoviridae و Bunyaviridae و Flaviviridae و Rhabdoviridae. تتميز جميع أنواع الحمى النزفية بالحمى واضطرابات النزيف ويمكن أن تتطور جميعها إلى ارتفاع درجة الحرارة والصدمة والموت في كثير من الحالات. تسبب بعض عوامل VHF أمراضًا خفيفة نسبيًا ، مثل وباء اعتلال الكلية الاسكندنافي ، في حين أن البعض الآخر ، مثل فيروس الإيبولا الأفريقي ، يمكن أن يسبب مرضًا شديدًا يهدد الحياة.

في الواقع ، أدى ظهور تقنيات التسلسل العميق والطرق الأخرى إلى تحديد الحمى النزفية الفيروسية الناشئة. اكتشفت دراسة حديثة باستخدام التسلسل العميق ، فيروسًا رهابيًا جديدًا (فيروس Bas-Congo ، أو BASV) مرتبطًا بتفشي عام 2009 لثلاث حالات بشرية من الحمى النزفية الحادة في قرية مانغالا ، جمهورية الكونغو الديمقراطية ، إفريقيا. وقد اتسمت الحالات التي ظهرت على مدى ثلاثة أسابيع ببداية مفاجئة للمرض ، وارتفاع في درجة الحرارة ، وقيء دموي ، وإسهال ، ووفاة مريضين في غضون ثلاثة أيام. كان BASV موجودًا في دم الناجي الوحيد بتركيز يزيد عن مليون نسخة لكل مليلتر. يكشف جينوم BASV ، الذي تم تجميعه من أكثر من 140 مليون قراءة متوالية ، أنه مختلف تمامًا عن أي فيروسات rhabdovirus الأخرى. تم العثور على الناجي الوحيد والممرضة التي تعتني به (بدون أعراض) ، وكلاهما من العاملين في مجال الرعاية الصحية ، لديهما مستويات عالية من الأجسام المضادة لـ BASV ، مما يشير إلى أنهما مصابان بالفيروس. على الرغم من أن مصدر الفيروس لا يزال غير واضح ، فإن نتائج الدراسة تشير إلى أن BASV قد ينتشر عن طريق الاتصال من إنسان إلى آخر ، وهو عامل ممرض ناشئ مرتبط بالحمى النزفية الحادة في إفريقيا.


الحمى النزفية الفيروسية المستجدة

مع توسع السكن البشري ، تصيب الحمى النزفية الفيروسية الجديدة البشر.

هدف التعلم

تعميم خصائص وآثار الفيروس المستجد

النقاط الرئيسية

    • هناك عدة أنواع من الفيروسات التي تسبب الحمى النزفية وتتميز بالحمى الشديدة والنزيف.
    • الفيروسات الناشئة هي فيروسات مكتشفة حديثًا ، غالبًا ما تأتي من أنواع حيوانية أخرى. يتم الكشف عن العديد من الفيروسات الناشئة عن طريق النشاط البشري مثل إزالة الغابات.
    • تسمح تقنيات التسلسل الجديدة بتحديد الفيروسات الناشئة.
    • لا يُعرف عن أي فيروسات ربدية أخرى أنها تسبب الحمى النزفية الحادة والسريعة والمميتة التي شوهدت في الحالات الثلاث في الكونغو.

    فيروسات Rhabdovirus هي فيروسات تنتمي إلى عائلة Rhabdoviridae ، والتي تصيب مجموعة واسعة من العوائل في جميع أنحاء ممالك الحيوانات والنباتات.

    نص كامل

    الفيروس الناشئ هو فيروس تكيف وظهر كمرض / سلالة ممرضة جديدة ، مع سمات تسهل الإمراضية في مجال لا يرتبط عادة بهذا الفيروس. وهذا يشمل الفيروسات التي تسبب المرض الذي زاد بشكل ملحوظ من حدوثه ، وغالبًا ما يكون ذلك نتيجة لمجموعة متنوعة من الأسباب من كل من تأثير الإنسان والطبيعة. يمكن تصنيف معظم الفيروسات الناشئة على أنها مرض حيواني المنشأ يمكن أن ينتقل إلى البشر. وبالتالي ، فإن للفيروس ميزة احتمال وجود العديد من المستودعات الطبيعية للتكاثر. ومع زيادة التنمية البشرية ، فإننا ننتقل إلى مناطق لم تكن مأهولة من قبل ، يمكن الكشف عن خزان للفيروس ، ويتبع ذلك حدوث عدوى للبشر. هذا أسوأ بشكل خاص في المناطق الاستوائية من العالم ذات المستويات العالية من التنوع البيولوجي مثل إفريقيا وأمريكا الجنوبية وجنوب آسيا. تأتي العديد من الفيروسات المكتشفة حديثًا من هذه الأجزاء من العالم مع توسع السكن البشري.

    الحمى النزفية الفيروسية (VHFs) هي مجموعة متنوعة من الأمراض الحيوانية والبشرية التي قد تسببها خمس عائلات متميزة من فيروسات الحمض النووي الريبي: عائلات Arenaviridae و Filoviridae و Bunyaviridae و Flaviviridae و Rhabdoviridae. تتميز جميع أنواع الحمى النزفية بالحمى واضطرابات النزيف ويمكن أن تتطور جميعها إلى ارتفاع درجة الحرارة والصدمة والموت في كثير من الحالات. تسبب بعض عوامل VHF أمراضًا خفيفة نسبيًا ، مثل وباء اعتلال الكلية الاسكندنافي ، في حين أن البعض الآخر ، مثل فيروس الإيبولا الأفريقي ، يمكن أن يسبب مرضًا شديدًا يهدد الحياة.

    في الواقع ، أدى ظهور تقنيات التسلسل العميق والطرق الأخرى إلى تحديد الحمى النزفية الفيروسية الناشئة. اكتشفت دراسة حديثة باستخدام التسلسل العميق ، فيروسًا رهابيًا جديدًا (فيروس Bas-Congo ، أو BASV) مرتبطًا بتفشي عام 2009 لثلاث حالات بشرية من الحمى النزفية الحادة في قرية مانغالا ، جمهورية الكونغو الديمقراطية ، إفريقيا. وقد اتسمت الحالات ، التي ظهرت على مدى ثلاثة أسابيع ، بظهور المرض بشكل مفاجئ ، وارتفاع في درجة الحرارة ، وقيء دموي ، وإسهال ، ووفاة مريضين في غضون ثلاثة أيام. كان BASV موجودًا في دم الناجي الوحيد بتركيز يزيد عن مليون نسخة لكل مليلتر. يكشف جينوم BASV ، الذي تم تجميعه من أكثر من 140 مليون قراءة متوالية ، أنه مختلف تمامًا عن أي فيروسات rhabdovirus الأخرى. تم العثور على الناجي الوحيد والممرضة التي تعتني به (بدون أعراض) ، وكلاهما من العاملين في مجال الرعاية الصحية ، لديهما مستويات عالية من الأجسام المضادة لـ BASV ، مما يشير إلى أنهما مصابان بالفيروس. على الرغم من أن مصدر الفيروس لا يزال غير واضح ، تشير نتائج الدراسة إلى أن BASV قد ينتشر عن طريق الاتصال من إنسان إلى آخر ، وهو عامل ممرض ناشئ مرتبط بالحمى النزفية الحادة في إفريقيا.


    الملخص

    الحمى النزفية الفيروسية التي تسببها فيروسات RNA الناشئة لعائلة Arenavirus هي من بين أكثر الأمراض البشرية تدميراً. يؤدي تغير المناخ والتجارة العالمية والتوسع الحضري المتزايد إلى ظهور وعودة ظهور هذه الفيروسات المسببة للأمراض البشرية. فيروسات الأرينا الناشئة المُمْرِضة هي من أصل حيواني المنشأ ، وانتقالها من الخزان إلى الإنسان أمر بالغ الأهمية لانتشارها إلى البشر. يعد ارتباط الخلية المضيفة ودخولها أول وأهم خطوات كل عدوى فيروسية ويمثلان حواجز رئيسية أمام انتقال الأمراض حيوانية المصدر. أثناء غزو الخلية المضيفة ، تعتمد الفيروسات بشكل حاسم على العوامل الخلوية ، بما في ذلك المستقبلات ، والمستقبلات المشتركة ، والبروتينات المنظمة للالتقام الخلوي. لذلك فإن الفهم المتعمق للتفاعل المعقد للفيروس مع العوامل الخلوية المتورطة في دخول الخلية المضيفة أمر بالغ الأهمية للتنبؤ بخطر انتقال العدوى حيواني المنشأ ، وتحديد مدار الأنسجة ، وتقييم احتمالية المرض. على مدى السنوات الماضية ، كشف التحقيق في الآليات الجزيئية والخلوية الكامنة وراء غزو الخلايا المضيفة للفيروسات الأريانية المسببة للأمراض البشرية عن استراتيجيات فيروسية ملحوظة وقدم رؤى جديدة للتكيف الفيروسي والتطور المشترك للفيروس والمضيف الذي سيتم تغطيته في المراجعة الحالية.


    جوناثان أبراهام ، دكتور في الطب ، دكتوراه.

    يسعى مختبرنا إلى فهم على المستوى الجزيئي كيف يتعامل جسم الإنسان مع العدوى بالعوامل التي تسبب أمراضًا بشرية مميتة للغاية والتي لها خيارات علاج أو لقاح محدودة.

    على سبيل المثال ، في حين أن العديد من فيروسات الرنا المغلفة تسبب الحمى النزفية الفيروسية البشرية معدلات إماتة عالية ، إلا أن العدوى بفيروس أرينا العالم الجديد فقط يتم علاجها بشكل موثوق به عن طريق عمليات نقل البلازما المناعية ("المناعة السلبية"). أدى استخدام المناعة السلبية لعلاج عدوى فيروس الإيبولا إلى نتائج مختلطة. نحن نقوم بتشريح ، على المستوى الجزيئي ، ميزات كل من الفيروسات (مثل بنية البروتين السكري السطحي وإمكانية الوصول إلى الحاتمة) والمضيفين (على سبيل المثال ، وظائف المستجيب المعادلة وغير المعادلة بواسطة مستقبل Fc) التي يمكن أن تشرح أفضل طريقة للتكيف السلبي مناعة لعلاج الالتهابات الفيروسية المستجدة. تشمل مسببات الأمراض التي ندرسها فيروسات الحلبة ، والفيروسات الخيطية ، والفلافية ، والهانتا. تشمل الطرق التي نستخدمها البيولوجيا الجزيئية ، وعلم البلورات السينية ، والمجهر الإلكتروني ، والدراسات في الجسم الحي مع النماذج الحيوانية ذات الصلة (من خلال التعاون).

    Mahmutovic S ، Clark L ، Levis SC ، Briggiler AM ، Enria DA ، Harrison SC ، Abraham J. الأساس الجزيئي لتحييد الأجسام المضادة لفيروسات حمى العالم الجديد النزفية. مضيف الخلية وميكروب أمبير. 2015 18 (6): 705-13. PMID: 26651946

    Hood CL، Abraham J، Boyington JC، Leung K، Kwong PD، Nabel GJ. التوصيف الكيميائي الحيوي والهيكلية للبروتين السكري لفيروس إيبولا المعالج بالكثيبسين L: الآثار المترتبة على دخول الفيروس واستحداث المناعة. مجلة علم الفيروسات. 2010 84 (6): 2972-82. بميد: 20053739

    أبراهام J ، كوربيت دينار كويتي ، فرزان إم ، تشوي إتش ، هاريسون إس سي. الأساس الهيكلي للتعرف على المستقبلات من قبل فيروسات أرينا الحمى النزفية في العالم الجديد. الطبيعة الهيكلية والبيولوجيا الجزيئية. 2010 17 (4): 438-44. بميد: 20208545

    Abraham J * ، Kwong JA * ، Albariño CG ، Lu JG ، Radoshitzky SR ، Salazar-Bravo J ، Farzan M ، Spiropoulou C ، Choe H. (2009) مستقبلات ترانسفيرين من الأنواع المضيفة 1 أطباء تقويم العظام هم مستقبلات خلوية للنوع الجديد غير الممرض كليد ب فيروسات أرينا. مسببات الأمراض PLoS. 2009 5 (4): e1000358. بميد: 19343214

    Radoshitzky SR *، Abraham J *، Spiropoulou CF، Kuhn JH، Nguyen D، Li W، Nagel J، Schmidt PJ، Nunberg JH، Andrews NC، Farzan M، Choe H. مستقبل ترانسفيرين 1 هو مستقبل خلوي لحمى العالم الجديد النزفية فيروسات أرينا. طبيعة سجية. 2007446 (7131): 92-6. PMID: 17287727


    الخصائص الجغرافية والمناخية والديموغرافية لتهامة

    تهامة أو تهامة تشير إلى السهل الساحلي لشبه الجزيرة العربية على البحر الأحمر. تحتوي المنطقة على جزأين: تهامة الحجاز (الجزء الشمالي) وتهامة عسير ، وتمتد إلى الجزء الجنوبي من شبه الجزيرة وتصل إلى باب المندب في اليمن (الشكل 1).

    والسهل مقيد ويمتد لأكبر عرض له (60 إلى 80 كم) جنوب المدينة المنورة ومكة المكرمة. وتتكون المنطقة من تلال منخفضة مجاورة لسلسلة جبال السروات الشمالية # x02013 وتضم أودية تنبثق من الجبال [14]. تشمل تهامة المملكة العربية السعودية خمس مناطق رئيسية: أجزاء صغيرة من المدينة المنورة ومكة المكرمة والباحة وعسير والجزء الكامل من جيزان. تنقسم كل منطقة إلى عدد من المحافظات والأقضية ، والعديد منها مترابط بشكل كبير مع مناطق أخرى مجاورة. في اليمن ، توجد ثلاث محافظات رئيسية داخل منطقة تهامة ، والتي تضم أجزاء صغيرة من كل من حجة وتعز ومدينة الحديدة بأكملها. تنقسم كل محافظة إلى مناطق مختلفة (الجدول 1). الحديدة هي أكبر منطقة تهامي وتضم 26 منطقة.

    الجدول 1

    المناطقتعداد السكانالكثافة السكانية * (لكل كم 2)آخر تعداد
    المدينة المنورة (ينبع وبدر)298,6759.92010 [12]
    مكة المكرمة (تشمل رابغ وجدة ومكة والليث والقنفذة)5,636,88637.92010 [12]
    الباحة (المخواة وقلوة)129,56838.12010 [12]
    عسير (أبها ، محايل ، رجال ألمع والمجردة)771,63122.02010 [12]
    منطقة جيزان بأكملها1,374,845101.62010 [12]
    حجة (ميدي ، حرض ، حاران ، عبس)259,442186.12013 [13]
    محافظة الحديدة بأكملها3,774,914215.52013 [13]
    تعز (المخا والثوباب)80,58625.312013 [13]

    * تم أخذ الكثافة السكانية للمنطقة بأكملها بعين الاعتبار.

    نظرًا لتوافر مصادر المياه للزراعة على مدى القرون الثلاثة الماضية ، فقد شهد موطن تهامة البيئي تنمية زراعية واسعة النطاق. هذه التغييرات لها تأثير مباشر على البيئة ، مما يجعلها أكثر ملاءمة للفيروس & # x02019 ناقلات البعوض [14]. تعتمد طرق الري الحالية في المنطقة بشكل أساسي على تدفق الفيضانات ، ومع هطول الأمطار ، ينتج عن ذلك العديد من برك المياه الكبيرة والصغيرة المناسبة كمواقع تكاثر لأنواع معينة من البعوض ويزيد من انتقال العوامل الفيروسية [14]. مناخ منطقة تهامة حار ورياح واستوائي جاف وشبه جاف. يتراوح متوسط ​​درجات الحرارة من 24 & # x000b0C في الشتاء إلى أكثر من 35 & # x000b0C في الصيف. يتراوح هطول الأمطار من 50 مم في الشريط الساحلي الجاف إلى حوالي 350 مم بالقرب من سفوح التلال ، ويكون التبخر مرتفعًا (2400 × 020133000 مم) والرطوبة النسبية عالية جدًا ، خاصة أثناء الليل والصباح ، وتتراوح من 50٪ إلى 70٪ [15].

    يُعد سكان تهامة من أعلى المناطق في شبه الجزيرة العربية ، حيث تصل الكثافة السكانية إلى 215.5 لكل كيلومتر مربع (في الحديدة). يبلغ إجمالي عدد سكان منطقة تهامة في المملكة العربية السعودية حوالي 8،211،605 ، وفقًا لتقارير تعداد 2010 للهيئة العامة للإحصاء في المملكة العربية السعودية ، إلا أن الكثافة السكانية تتفاوت في المناطق الخمس الرئيسية (الجدول 1). في اليمن ، يقدر الجهاز المركزي للإحصاء في اليمن عدد سكان تهامة بـ 4،114،942 نسمة في عام 2013 ، وتعد الكثافة السكانية فيها هي الأعلى بين جميع مناطق تهامة الأخرى [12 ، 13].

    كما يوجد بالمنطقة موانئ بحرية مختلفة: جدة (في منطقة مكة المكرمة) وجيزان والحديدة. تهامة طريق تجاري مهم من آسيا إلى إفريقيا وهناك تأثير أفريقي ملحوظ في المنطقة. يعتمد الاقتصاد الريفي بشكل أساسي على الزراعة والرعي ، والتي تمثل الأمن الغذائي المحتمل في كلا البلدين [15].

    أدى انعدام القانون على الحدود اليمنية إلى زيادة عدد اللاجئين الأفارقة القادمين من بلدان القرن الأفريقي. علاوة على ذلك ، أدت الحرب الحالية في اليمن إلى زيادة عدد اللاجئين اليمنيين من مناطق أخرى.


    الأمراض الفيروسية الناشئة الغريبة: التقدم والتحديات

    العوامل المسببة للحمى النزفية الفيروسية (VHF) هي مجموعة متنوعة تصنيفيًا من الفيروسات التي قد تشترك في القواسم المشتركة في العملية التي تنتج بواسطتها أمراض جهازية ومميتة في كثير من الأحيان. تم إحراز تقدم كبير في فهم بيولوجيا فيروس الإيبولا ، وهو أحد أفضل الأمثلة المعروفة. لقد وجهت هذه المعرفة تفكيرنا بشأن عوامل VHF الأخرى ، بما في ذلك فيروسات ماربورغ ولاسا وفيروسات أرينا أمريكا الجنوبية والحمى الصفراء والقرم والكونغو وفيروسات حمى الوادي المتصدع. تظهر المقارنات بين VHFs أن السمة المسببة للأمراض الشائعة هي قدرتها على تعطيل الاستجابة المناعية للمضيف من خلال مهاجمة الخلايا التي تبدأ الاستجابة المضادة للفيروسات والتلاعب بها. على نفس القدر من الأهمية ، تسلط هذه المقارنات الضوء على فجوات حرجة في معرفتنا بهذه العوامل الممرضة.

    لقد شهد فهمنا للإمراض المسببة للحمى النزفية الإيبولا تطورات جوهرية على مدى السنوات القليلة الماضية ، مما أدى إلى تقزيم فهمنا لعدوى الحمى النزفية الفيروسية الأخرى (VHF). تحدث هذه العدوى في المناطق المتخلفة من العالم ، والكثير من معرفتنا بالأمراض التي تحدث بشكل طبيعي مستمدة من تفشي الأمراض المتفرقة التي حدثت منذ عقود. قدمت الدراسات التجريبية التي أجريت مؤخرًا على الحيوانات نظرة ثاقبة حول إمراض VHF وتوجه حاليًا التحقيقات السريرية للمرض. سيكون الفهم الأفضل للعوامل المضيفة والعوامل الفيروسية التي تؤثر على النتائج السريرية أمرًا بالغ الأهمية لقدرتنا على مكافحة مسببات الأمراض العدوانية. هنا ، نقوم بمراجعة البيانات حول التسبب في هذه الأمراض ، مع التركيز بشكل خاص على التشوهات الدموية والمناعية المرتبطة بها ، وإلقاء الضوء على بعض الأسئلة المتبقية التي تحتاج إلى معالجة من خلال البحث في المستقبل.

    قدمت الدراسات السريرية التاريخية للمضادات الحيوية في الدم معلومات وصفية مهمة عن التسبب في هذه العوامل ، ولكن البيانات عادة ما تكون غير كاملة وأحيانًا متناقضة أو متناقضة. هنا ، نلخص البيانات التي تم الحصول عليها من هذه الدراسات السريرية ونرسم أوجه التشابه من العدوى التجريبية للقرود غير البشرية. نماذج القوارض متاحة أيضًا للعديد من VHFs. على الرغم من أن القوارض مفيدة كشاشة أولى لتقييم الأدوية المضادة للفيروسات واستراتيجيات اللقاح ، ويمكن للفئران المعدلة وراثيًا أن تساعد في فهم تفاعلات معينة بين مضيف وممرض ، فإن مسار المرض في القوارض أقل وفاءً بحالة الإنسان مقارنةً بنماذج الرئيسيات 1،2 .

    تشمل الفيروسات الناشئة الغريبة فيروسات Hendra و Nipah وفيروس غرب النيل ، وكلها تؤدي إلى متلازمات التهاب الدماغ الحادة. هنا ، سوف نركز على المجموعة الأكثر تنوعًا وفتكًا من الفيروسات الناشئة الغريبة ، عوامل VHF. كمجموعة ، تسبب هذه الفيروسات مرضًا يتميز بالحمى وأهبة النزيف وصدمة الدورة الدموية. تصنف الفيروسات إلى أربع عائلات مختلفة من فيروسات الرنا -Arenaviridae, بونيافيريدي, Filoviridae، و فلافيفيريدي (الجدول 1). تحتوي جميع الفيروسات التي تسبب VHF على جينوم RNA أحادي الشريطة ومغلف دهني ، ولكنها تختلف اختلافًا كبيرًا في التشكل من فيروسات كروية صغيرة متساوية القياس أو متوسطة الحجم إلى جزيئات متعددة الأشكال أو خيطية غير عادية للغاية (الشكل 1).

    فيروس Junin (أعلى اليسار). تتراوح جسيمات الفيروسة الأرينية في التشكل من تعدد الأشكال بدرجة عالية ، كما هو موضح في هذا المجال ، إلى كروية بشكل أساسي. تتراوح أحجام Virion من 50 إلى 300 نانومتر بمتوسط ​​100-130 نانومتر. فيروس حمى الوادي المتصدع (أعلى الوسط). جزيئات فيروس بونيا كروية تقريبًا ويتراوح قطرها من 90 إلى 120 نانومتر. فيروس الحمى الصفراء (أعلى اليمين). جزيئات Flavivirus هي في الأساس متساوية القياس ومتسقة في الحجم يتراوح قطرها من 40 إلى 50 نانومتر. فيروس الإيبولا (أسفل). غالبًا ما تكون جسيمات الفيروسات الخيطية خيطية وتختلف في الطول حتى 14000 نانومتر مع قطر موحد يبلغ 80 نانومتر. متوسط ​​طول الوحدة حوالي 1000 نانومتر. تشمل الأشكال الأخرى من جسيمات الفيروس الخيطي تكوينات على شكل حرف U أو على شكل "6" أو تكوينات دائرية يمكن أن يحدث أيضًا تفرع من الجسيمات الخيطية.

    في ظل الظروف الطبيعية ، فإن أعضاء Arenaviridae, بونيافيريدي, Filoviridae و فلافيفيريدي التي تتسبب في أن يكون للموجات المترية (VHF) توزيع جغرافي محدد وأنماط متنوعة للإرسال. على الرغم من الجهود المضنية التي بذلتها عدة مجموعات ، فإن الخزان الطبيعي لـ Filoviridae ما زال مجهولا. كمجموعة ، ترتبط عوامل VHF الأخرى ببيئة ناقلاتها أو خزاناتها ، سواء كانت قوارض أو مفصليات الأرجل. يمكن انتقال جميع فيروسات VHF من إنسان إلى آخر. يُعزى معظم انتقال الفيروس من شخص لآخر لفيروسات أريينا والفيروسات الخيطية إلى الاتصال المباشر بالدم وسوائل الجسم المصابة. يبدو أن احتمال انتقال عوامل الموجات المترية (VHF) عن طريق الجو حدث نادر الحدوث ، ولكن لا يمكن استبعاده بشكل قاطع كأسلوب انتقال.

    الصورة السريرية لالتهابات VHF

    وتتراوح فترة حضانة المرض الكلية من 2 إلى 21 يومًا. هناك مجموعة كبيرة من المظاهر السريرية بدرجات متفاوتة من الشدة لدى المرضى المصابين بهذه الفيروسات ، ولا يُصاب جميع المرضى بمتلازمة VHF الكلاسيكية. تعتمد الطبيعة الدقيقة للمرض على الفوعة الفيروسية وطرق التعرض والجرعة وعوامل المضيف. المرضى الذين يعانون من VHF لديهم عمومًا أعراض غير محددة مثل الحمى وألم عضلي والفحص السريري للسجود قد يظهر فقط حقن الملتحمة وانخفاض ضغط الدم الخفيف والاحمرار والنزيف النقطي. يميل المرض الناجم عن الفيروسات الخيطية ، والفيروسات المصفرة ، وفيروسات حمى الوادي المتصدع (RVF) إلى الظهور المفاجئ ، في حين أن الأمراض التي تسببها فيروسات الأرينا لها بداية أكثر خطورة. بالنسبة لمرضى حمى لاسا ، فإن المظاهر النزفية غير واضحة والمضاعفات العصبية نادرة الحدوث ، وتتطور في وقت متأخر وتظهر فقط في المجموعة الأشد مرضًا. الصمم هو نتيجة متكررة طويلة المدى لحمى لاسا الحادة. بالنسبة لفيروسات أمريكا الجنوبية ، تكون المظاهر العصبية والنزفية أكثر وضوحًا. يعد التورط الكبدي شائعًا لجميع الحميات النزفية ، لكن نسبة صغيرة فقط من المرضى المصابين بحمى الوادي المتصدِّع ، القرم - الكونغو (CCHF) ، حمى ماربورغ النزفية ، حمى الإيبولا النزفية والحمى الصفراء تظهر صورة سريرية يغلب عليها اليرقان والأدلة الأخرى على الفشل الكبدي. قد تكون نسبة الوفيات الناجمة عن الحمى النزفية مرتفعة وتتراوح من 5٪ إلى 20٪ أو أعلى في الحالات المعترف بها. كان لتفشي الإيبولا في إفريقيا معدلات إماتة عالية بشكل خاص ، من 50 ٪ إلى 90 ٪ 3،4،5.

    قد تشمل النتائج المعملية للحميات النزفية النزفية قلة الصفيحات (أو وظيفة الصفائح الدموية غير الطبيعية) ونقص الكريات البيض (باستثناء حمى لاسا ، حيث توجد زيادة عدد الكريات البيضاء). تظهر العدلات بشكل بارز في قرود الريسوس المصابة بالاسا 6 ، وسعادين الريسوس المصابة بحمى الوادي المتصدع 7 ، والرئيسيات غير البشرية المصابة بالإيبولا 8،9 ، 10 ، 11 ، ومع ذلك ، فإن قلة العدلات أكثر بروزًا في الحمى النزفية الأرجنتينية (AHF) 12،13 والحمى الصفراء 14 . يعاني بعض مرضى VHF من فقر الدم ، بينما يعاني البعض الآخر من تركيز الدم ، ولكن معظمهم يعانون من ارتفاع إنزيمات الكبد. يرتفع البيليروبين في حمى الوادي المتصدِّع والحمى الصفراء. غالبًا ما يطول زمن البروثرومبين ووقت الثرومبوبلاستين الجزئي المفعل (APTT) ووقت النزف. المرضى في التخثر المنتشر داخل الأوعية (DIC) لديهم منتجات تحلل الفبرين المرتفعة (FDPs) وانخفاض الفيبرينوجين. قد تظهر اختبارات البول أن البيلة البروتينية والبيلة الدموية المصابين بفشل كلوي قد يعانون من قلة البول أو آزوتيميا. قد يكون الدم موجودًا في البراز.

    لم يتم شرح الآليات المحددة الكامنة وراء التسبب في حدوث فيروسات VHF بوضوح ، على الرغم من إحراز تقدم مؤخرًا بشأن فيروس الإيبولا. هناك موضوع مركزي مشترك بين جميع الحمى النزفية ، باستثناء الحمى الصفراء ، وهو أن الآفات ليست شديدة بما يكفي لتفسير الصدمة النهائية وموت المضيف. ومع ذلك ، فإن متلازمة شبيهة بالصدمة الخاطفة تميز VHFs في الحالات المميتة ، مما يشير إلى أن الوسطاء الالتهابيين قد يكون لهم دور مهم في التسبب في المرض. تتميز عدوى VHF القاتلة عمومًا بارتفاع فيروسية الدم وتثبيط المناعة.

    يوضح الشكل 2 نموذجًا يمثل فهمنا الحالي لمرض VHF في الرئيسيات. يتميز VHF في البشر والرئيسيات غير البشرية بتغيرات ضارة في الأنسجة اللمفاوية وعيوب في نظام التخثر (الجدول 1). هناك خيط آخر مشترك بين هذه الفيروسات وهو ملاحظة أن جميع فيروسات الحمى النزفية يبدو أنها تستهدف الخلايا التي تبدأ الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات وتضعفها ، مما يؤدي على الأرجح إلى الأعباء الفيروسية الهائلة الشائعة. نراجع بعد ذلك التفاعلات بين فيروسات VHF والخلايا التي تستهدفها ، وكذلك العوامل المساهمة في الاختلالات المناعية والدمية المرتبطة بعدوى VHF.

    (أ) ينتشر الفيروس من موقع الإصابة الأولي إلى العقد الليمفاوية الإقليمية والكبد والطحال. في هذه المواقع ، يصيب الفيروس خلايا الأنسجة الضامة (بما في ذلك خلايا كوبفر) والخلايا المتغصنة. تعمل العوامل القابلة للذوبان المنبعثة من الخلايا الأحادية والبلاعم المصابة بالفيروس محليًا ونظاميًا. يؤدي إطلاق الكيميائيات من هذه الخلايا المصابة بالفيروس إلى تجنيد الضامة الإضافية إلى مواقع العدوى ، مما يجعل المزيد من الخلايا المستهدفة متاحة للاستغلال الفيروسي ويزيد من تضخيم استجابة المضيف غير المنتظمة. على الرغم من أن أياً من هذه الفيروسات لا يصيب الخلايا الليمفاوية ، فإن فقدانها السريع عن طريق موت الخلايا المبرمج هو سمة بارزة للمرض. لا يمكن استبعاد التفاعل المباشر للخلايا الليمفاوية مع البروتينات الفيروسية على أنه يلعب دورًا في تدميرها ، ولكن من المحتمل أن ينتج الفقد الملحوظ للخلايا الليمفاوية عن مجموعة من العوامل بما في ذلك العدوى الفيروسية للخلايا المتغصنة وإطلاق العوامل القابلة للذوبان من الخلايا الوحيدة المصابة بالفيروس والضامة. على سبيل المثال ، العدوى الفيروسية للخلايا المتغصنة تضعف وظيفتها عن طريق التدخل في تنظيم جزيئات التكلفة ، والتي تعتبر مهمة في توفير إشارات الإنقاذ للخلايا اللمفاوية التائية. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي إطلاق العوامل القابلة للذوبان من الخلايا الوحيدة والبلاعم المصابة إلى حذف الخلايا الليمفاوية ، سواء بشكل مباشر عن طريق إطلاق الوسطاء مثل أكسيد النيتريك أو بشكل غير مباشر من خلال المساهمة في تنظيم البروتينات proapoptotic مثل Fas و TRAIL. تختلف شذوذات التخثر في طبيعتها وحجمها بين VHFs. على سبيل المثال ، يتسبب فيروس الإيبولا في زيادة التعبير عن عامل الأنسجة ، مما يؤدي إلى تنشيط مسار التخثر وتكوين الفيبرين في الأوعية الدموية. في المقابل ، تكون اضطرابات التخثر أقل وضوحًا في حمى لاسا ، ويساهم ضعف وظيفة البطانة في حدوث الوذمة ، والتي يبدو أنها اكتشاف أكثر بروزًا في حمى لاسا منها في الحمى النزفية الأخرى. (بتتفاقم اضطرابات الدورة الدموية والتخثر الشائعة بين جميع VHFs بسبب إصابة خلايا الكبد وخلايا قشرة الغدة الكظرية. تضعف الإصابة بخلايا الكبد من تخليق عوامل التخثر المهمة. في الوقت نفسه ، يؤدي انخفاض تخليق الألبومين بواسطة خلايا الكبد إلى انخفاض الضغط الاسموزي في البلازما ويساهم في حدوث الوذمة. يؤدي ضعف إفراز إنزيمات تصنيع الستيرويد عن طريق الخلايا القشرية الكظرية المصابة بفيروس الحمى النزفية إلى انخفاض ضغط الدم وفقدان الصوديوم مع نقص حجم الدم. غالبًا ما يُرى الطفح البقعي في الحميات النزفية.

    استهداف الخلايا والأنسجة

    بشكل عام ، تصيب عوامل VHF مجموعة واسعة من أنواع الخلايا. المناعية و فى الموقع تُظهر تحليلات التهجين للأنسجة من الحالات البشرية المميتة أو الرئيسيات غير البشرية المصابة تجريبياً أن الخلايا الوحيدة ، الضامة ، الخلايا المتغصنة ، الخلايا البطانية ، الخلايا الكبدية والقشرة الكظرية تدعم بشكل عام تكاثر هذه الفيروسات 10،11،14،15،16،17،18 ، 19،20،21،22،23،24. تسلسل العدوى ، ومع ذلك ، غير معروف إلى حد كبير. تشير الدراسات الزمنية الحديثة في الرئيسيات غير البشرية المصابة تجريبياً بفيروس الإيبولا إلى أن الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة والخلايا المتغصنة هي أهداف مبكرة ومفضلة لهذه الفيروسات ، في حين تُصاب الخلايا البطانية في وقت لاحق أثناء سير المرض ، بالقرب من الموت 11 ، 24.

    لم يتم تمييز آليات دخول فيروسات الحمى النزفية إلى الخلايا المضيفة بشكل جيد ، ولكن لا يُعتقد أن الدخول يحدث عن طريق الاندماج المباشر مع غشاء البلازما. بدلاً من ذلك ، يُعتقد أن هذه الفيروسات تستغل آلية الخلية المضيفة للوصول إلى السيتوبلازم. تم اقتراح أنواع مختلفة من مستقبلات سطح الخلية للمشاركة في دخول الفيروسات التي تسبب VHF. على سبيل المثال ، تم افتراض أن مستقبلات البروتين الأسيوجليكوبروتين للخلايا الكبدية تعمل كمستقبل لفيروس ماربورغ 25 ، في حين أن مستقبل حمض الفوليك α وجزيء الالتصاق الخلوي الخلوي الخاص بالخلية المتغصنة - 3 - الاستيلاء على nonintegrin (DC-SIGN) و DC-SIGN المرتبط كما ارتبطت عوامل بدخول فيروسات ماربورغ وإيبولا 26،27،28،29. علاوة على ذلك ، فإن مستقبلات β1 للإنتجرين والبلاعم البشري جالاكتوز- و ن- يرتبط نوع C من النوع Lactin الخاص بأسيتيل جالاكتوزامين بدخول فيروس الإيبولا 30،31. تم تحديد Alpha-dystroglycan كمستقبل مهم لفيروس Lassa 32 ، ولكن لا يبدو أنه مستقبل لفيروسات أرينا أمريكا الجنوبية 33. نظرًا لأن هذه الفيروسات لها مثل هذا التورم الخلوي العريض ، فمن المحتمل أنها تستغل العديد من الجزيئات للدخول إلى الخلايا المضيفة. دعماً لهذا الرأي ، تم اقتراح أن فيروس الإيبولا يستخدم مجموعة متنوعة من محاضرات مختلفة من النوع C للدخول الفعال إلى الخلايا المضيفة 31.

    يشير تشابه الخلايا والأنسجة المدارية بين عوامل VHF إلى وجود قواسم مشتركة في آليات الدخول. والجدير بالذكر أن النتائج في عدد من المختبرات أظهرت أن البروتينات عبر الغشاء لعدد من فيروسات الحمض النووي الريبي بما في ذلك الإيبولا ولاسا لها عناصر هيكلية ووظيفية مشتركة ضرورية لدخول الفيروس. يتضمن ذلك منطقة كارهة للماء تسمى "ببتيد الاندماج" ، عادة عند أو بالقرب من الطرف الأميني ، الناتج عن انقسام بروتين طليعي ، مع بنية ليفية محددة بواسطة حلزوني ألفا مضادين للتوازي. قد تنطبق هذه المبادئ العامة على فيروسات VHF الأخرى.

    كان دور البطانة في التسبب في VHFs مثيرًا للجدل بشكل خاص. يمكن أن يحدث تلف الأوعية الدموية عن طريق الآليات المناعية و / أو العدوى المباشرة للأنسجة الوعائية. يمكن أن يتسبب ضعف وظيفة الخلايا البطانية في مجموعة واسعة من تأثيرات الأوعية الدموية التي تؤدي إلى تغييرات في نفاذية الأوعية الدموية أو النزيف. تشير الدراسات الحديثة إلى أن البروتين السكري لفيروس الإيبولا هو المحدد الرئيسي لإصابة الخلايا الوعائية ، وبالتالي فإن الضرر الهيكلي المباشر للخلايا البطانية الناجم عن تكاثر فيروس الإيبولا يؤدي إلى أهبة النزف 35. لكن تشير دراسات أخرى إلى أن عدوى الإيبولا التي تصيب الخلايا البطانية لا تؤدي إلى موت الخلايا وأن عدوى الخلايا البطانية لا تحدث إلا بعد مرور 24 عامًا. بصورة مماثلة، في المختبر أظهرت الدراسات أن فيروس لاسا يمكن أن يتكاثر في الخلايا البطانية البشرية دون التسبب في تلف 36.

    قام الباحثون بالتحقيق في مسببات أهبة النزيف في الحالات المميتة الناجمة عن فيروس الإيبولا وفيروس ماربورغ في الأنسجة من الفاشيات الأولية في عامي 1967 و 1976 ، لكنهم لم يحددوا أي آفات في الأوعية الدموية. في دراسة حديثة ، وتمشيا مع الملاحظات النسيجية الأصلية في الحالات البشرية المميتة ، تبين أن عدوى فيروس الإيبولا للخلايا البطانية لا تعطل بشكل كبير بنية البطانة الوعائية في القرود المصابة بالإيبولا 24. على الرغم من أن فيروس الإيبولا يتكاثر في الخلايا البطانية لهذه الحيوانات ، إلا أن عدوى الخلايا البطانية شوهدت بؤريًا فقط في المراحل المتأخرة من المرض ، بعد ظهور التشوهات النزفية التي تميز حمى الإيبولا النزفية. على الرغم من ملاحظة أدلة البنية التحتية على تنشيط الخلايا البطانية واضطرابها ، فقد تم افتراض أن التأثيرات النشطة في الأوعية على الخلايا البطانية كانت غير مباشرة ، حيث لم تكن هذه التغييرات مرتبطة بوجود مستضدات فيروس الإيبولا داخل الهيولى.

    بالنسبة إلى الحميات النزفية الأخرى ، فإن البطانة لها دور ضئيل فقط. لم يتم العثور على آفات وعائية محددة في 12 حالة قاتلة من AHF 12 ، ولم يتم ملاحظة آفات أوعية معينة في قرود Rhesus المصابة بفيروس Machupo 39. أصيبت البطانة بشكل ضئيل فقط في قرود Rhesus المصابة بفيروس لاسا ولم يلاحظ نخر بطاني علني من الناحية النسيجية 2.

    ينظم الوسطاء الدورانيون وظائف الخلايا البطانية ، وقد ثبت أن فيروسات الحمى النزفية تحفز إطلاق الوسيط أثناء إصابة الخلايا المستهدفة. لقد قامت دراسات قليلة بتشريح الخلايا البطانية الوسيطة أو تفاعلات الخلايا البطانية بين الخلايا المناعية ، خاصة فيما يتعلق بالخلية البطينية. لكن أظهرت دراسة كلاسيكية بوضوح أن إطلاق الوسيط من الخلايا المستهدفة المصابة بالفيروس يمكن أن يكون له آثار ضارة على سلامة البطانة وقد يساهم في عدم استقرار الأوعية الدموية 40. في هذه الدراسة ، أدت السوائل المأخوذة من مستنبتات أحادية الخلية / البلاعم البشرية المصابة بفيروس ماربورغ إلى زيادة نفاذية الطبقات الأحادية للخلايا البطانية البشرية المستزرعة. ترتبط الزيادة في نفاذية البطانة مؤقتًا بإطلاق عامل نخر الورم (TNF) -α وتم تثبيتها بواسطة جسم مضاد أحادي النسيلة خاص بـ TNF-α. يمكن تحضير تأثير TNF-α في وجود عوامل مثل H.2ا2. على الرغم من أن التغييرات في نفاذية البطانة من شأنها أن تساهم ظاهريًا في ضعف مرقئ لوحظ بين VHFs ، إلا أنها يمكن أن تؤدي أيضًا إلى الوذمة الخلالية ، وهي سمة ملحوظة في الحالات الشديدة من حمى لاسا.

    بالإضافة إلى الأنسجة اللمفاوية الغنية بالبلاعم ، يعتبر الكبد والغدة الكظرية من الأعضاء المستهدفة المهمة لجميع عوامل VHF ، ومن المحتمل أن يكون لهذا الانتصاب دور مهم بنفس القدر في التسبب في المرض (الشكل 2 ب). تم الإبلاغ عن درجات مختلفة من نخر الخلايا الكبدية في عدوى VHF للإنسان والرئيسيات غير البشرية 10،11،38،39،43،44،45،46،47. كما لوحظ سابقًا ، فإن آفات الخلايا الكبدية ليست كبيرة بشكل عام بما يكفي لتفسير سبب الوفاة. الاستثناء هو الحمى الصفراء حيث يكون مدى إصابة الكبد المباشرة في بعض الحالات شديدًا بدرجة كافية لتفسير المرض. في الواقع ، ترتبط علامات إصابة الخلايا الكبدية والخلل الكبدي الخاطف ، مثل إنزيمات الكبد المنتشرة (مثل الأسبارتات aminotransferase و alanine aminotransferase) بشكل مباشر مع شدة عدوى الحمى الصفراء والتشخيص 48. تعتبر الارتفاعات في إنزيمات الكبد من النتائج البارزة في معظم حالات العدوى الحمضية النزفية 7،11،14،16،49،50،51،52،53،54،55،56،57،58. والجدير بالذكر أن الميول النزفية يمكن أن تكون مرتبطة بانخفاض تخليق التخثر وبروتينات البلازما الأخرى نتيجة لنخر الخلايا الكبدية الشديدة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي انخفاض تخليق الألبومين إلى انخفاض الضغط الاسموزي في البلازما ويساهم في حدوث الوذمة ، والتي يبدو أنها سمة متكررة للحالات الشديدة من حمى لاسا.

    تم الإبلاغ عن درجات مختلفة من عدوى قشر الكظر والنخر في عدوى VHF للإنسان والرئيسيات غير البشرية 11،16،21،46،59. تلعب قشرة الغدة الكظرية دورًا مهمًا في التحكم في توازن ضغط الدم. يؤدي ضعف إفراز إنزيمات تصنيع الستيرويد إلى انخفاض ضغط الدم وفقدان الصوديوم مع نقص حجم الدم ، وهي عناصر مهمة تم الإبلاغ عنها في جميع حالات VHF 14،43،53،56،60 تقريبًا. يشير هذا إلى أن ضعف وظيفة قشرة الكظر بسبب العدوى الفيروسية قد يكون له دور مهم في تطور الصدمة التي تميز المراحل المتأخرة من VHF.

    بالنسبة لجميع VHFs تقريبًا ، تُرى درجات مختلفة من نضوب اللمفاويات والنخر في الغدد الليمفاوية والطحال من الحالات المميتة وفي الرئيسيات غير البشرية المصابة تجريبياً 6،11،14،15،17،22،37،39،44،45 ، 47،52،53،61،62،63،64،65،66،67. على الرغم من أن الأنسجة اللمفاوية هي أهداف أساسية لعدوى الفيروس ، إلا أنه عادة ما يكون هناك القليل من الاستجابة الخلوية الالتهابية في هذه الأنسجة أو الأنسجة المصابة الأخرى. Lymphopenia هو الاكتشاف الأكثر اتساقًا بين عدوى VHF لدى البشر والرئيسيات غير البشرية 6،7،8،9،10،11،13،53،66،68،69،70،71،72،73،74. على الرغم من الفقد الكبير للخلايا الليمفاوية أثناء عدوى VHF ، لا يتكاثر أي من عوامل VHF في الخلايا الليمفاوية. بالنسبة لفيروسات الإيبولا وماربورغ ، تخضع أعداد كبيرة من الخلايا الليمفاوية لموت الخلايا المبرمج في الرئيسيات البشرية وغير البشرية 11،75،76،77 ، مما يفسر جزئيًا اللمفاويات التدريجي والنضوب اللمفاوي عند الوفاة. يشير بروز الضامة الجسدية الملموسة في الأنسجة اللمفاوية للقرود الريسوسية المصابة تجريبياً بفيروس جونين 47 إلى أن موت الخلايا المبرمج هو أيضًا عامل أساسي في فقدان الخلايا الليمفاوية التي لوحظت في VHFs الأخرى.

    آلية موت الخلايا المبرمج الأساسي وفقدان الخلايا الليمفاوية المارة أثناء مسار VHF غير واضحة ، ولكن من المحتمل أن تعتمد على مسارات متعددة. أظهر تحليل التعبير الجيني للخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي في قرود سينومولجوس المصابة بالإيبولا زيادات زمنية في الترابط المحفز لموت الخلايا المبرمج (TRAIL) وفاس ، مما يكشف عن آليات proapoptotic المحتملة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يترافق موت الخلايا المبرمج في المتفرج مع اختلال وظيفي في الخلايا التغصنية الناجم عن VHF. أيضًا ، ارتبط الإنتاج غير الطبيعي للوسائط القابلة للذوبان مثل أكسيد النيتريك (NO) مع موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ، وقد تم الإبلاغ عن 79 زيادة في مستويات الدم من NO في البشر والرئيسيات غير البشرية المصابة بفيروس إيبولا.

    نتوقع أن ميل فيروسات الحمى النزفية للخلايا المتغصنة له دور مهم في التسبب في المرض وفي كبت المناعة الذي يميز هذه العدوى. وبالفعل ، فقد ثبت أن فيروس الإيبولا يصيب الخلايا المتغصنة المشتقة من الخلية الوحيدة البشرية ويضعف وظيفتها 80. على وجه التحديد ، لا تفرز الخلايا التغصنية المشتقة من الخلية الوحيدة المعرضة لفيروس الإيبولا السيتوكينات المسببة للالتهابات ، ولا تنظم جزيئات التكلفة بما في ذلك CD80 و CD86 وتحفز الخلايا التائية بشكل سيئ. قد ينجم موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية المارة أثناء عدوى الإيبولا عن نقص إشارات التكلفة أو عن ارتباط مستقبلات الموت أو الترابطات مثل Fas أو TRAIL. على سبيل المثال ، تمنع الخلايا التغصنية موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية بواسطة Fas من خلال إشارات الإنقاذ التكلفة 81. لذلك ، من الممكن أن يؤدي الخلل الوظيفي الناجم عن الإيبولا في الخلايا التغصنية إلى إعاقة إشارات التكلفة التي تعتبر مهمة لإنقاذ الخلايا التائية المنشطة و / أو التطوير المناسب لاستجابات الخلايا التائية. بالإضافة إلى الإيبولا ، يضعف فيروس لاسا أيضًا وظيفة الخلايا المتغصنة. مثل فيروس الإيبولا ، يفشل فيروس لاسا في تحفيز التعبير عن CD86 ، والجزيئات الأخرى من حيث التكلفة على الخلايا التغصنية ، وتحفز الخلايا المتغصنة المصابة باللاسا الخلايا التائية بشكل سيئ 80. لدعم هذه النتائج ، تبين مؤخرًا أن الخلايا المتغصنة لا تنضج استجابةً لعدوى فيروس لاسا ولا تفرز السيتوكينات المنشطة للالتهابات 82. لذلك ، يبدو أن تقليل تنظيم وظيفة الخلايا المتغصنة يساهم في تثبيط المناعة الذي لوحظ في عدوى فيروس إيبولا ولاسا ، ومن المحتمل أن يكون له دور في كبت المناعة الذي لوحظ في VHFs الأخرى.

    طورت عدة فيروسات آليات لإضعاف وظيفة الخلايا المتغصنة ، وبالتالي تعزيز فرصتها في الهروب من المراقبة المناعية. لقد تم اقتراح أنه بالإضافة إلى إحداث كبت المناعة عن طريق تقليل تنظيم جزيئات التكلفة ، فإن العدوى الفيروسية للخلايا المتغصنة تحفز تثبيط المناعة من خلال استراتيجية دفاع متعددة الطبقات تتضمن أيضًا تنظيم ليجاندز CD95L و TRAIL الذي يحفز موت الخلايا المبرمج لحذف الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة ، مكمّلة بآلية غير تحفيزية. يتضمن بروتينات فيروسية غير محددة تكبح الخلايا اللمفاوية التائية 83. وتجدر الإشارة إلى أن زيادة تعبير TRAIL كان مرتبطًا بعدوى الإيبولا للخلايا المتغصنة غير الناضجة في المختبر 78. علاوة على ذلك ، فإن اكتشاف عزر مثبط للمناعة في المنطقة الطرفية C للبروتينات السكرية الفيروسية 84،85 يضفي بعض المصداقية الإضافية على التكهنات بأن البروتينات الفيروسية غير المحددة قد تثبط الخلايا التائية الباقية.

    باختصار ، من المحتمل أن يؤدي الفقد السريع للخلايا الليمفاوية أثناء VHF إلى فشل في التحكم في تكاثر الفيروس ، مما يؤدي إلى أعباء فيروسية جهازية هائلة.

    الاستجابة الالتهابية

    تعمل السيتوكينات والكيموكينات والوسيطات الالتهابية الأخرى بطريقة متعددة الاتجاهات ، حيث تعمل على العديد من أنواع الخلايا المختلفة لتعديل الاستجابة المناعية للمضيف. في حين أن السيتوكينات والكيموكينات عادةً ما تطبق تأثيرها المضاد للميكروبات محليًا (على سبيل المثال ، في مناطق العدوى) ، قد تعمل السيتوكينات والكيموكينات أيضًا بشكل منهجي ، وعادة ما تسبب العديد من أعراض العدوى (مثل الحمى والألم العضلي). عند وجودها بتركيزات عالية ، يمكن أن يكون للسيتوكينات والكيموكينات تأثيرات سامة أو حتى مميتة. في الواقع ، ربطت دراسات الصدمة الإنتانية الإنتاج غير الطبيعي للسيتوكينات المنشطة للالتهابات مع شدة المرض والنتيجة المميتة 86،87،88.

    تؤدي عدوى VHF للإنسان والرئيسيات غير البشرية إلى التعبير عن عدد من الوسطاء الالتهابيين بما في ذلك الإنترفيرون ، والإنترلوكين (IL) -6 ، و IL-8 ، و IL-10 ، و IL-12 ، والبروتين المحفز للإنترفيرون (IP) -10 ، و monocyte بروتين الجذب الكيميائي -1 (MCP-1) ، يتم تنظيمه عند التنشيط ، معبرًا عن الخلايا التائية الطبيعية وإفرازها (RANTES) ، و TNF-α وأكسيد النيتريك 11،57،75،78،89،90،91،92،93،94 ، 95،96. إصابة خلايا بشرية أولية مختلفة في المختبر يظهر أيضًا أن عدوى الحمى النزفية النزفية يمكن أن تؤدي إلى إنتاج العديد من نفس وسطاء الالتهاب 24،40،78،97،98. بشكل عام ، يبدو أن التعبير الناجم عن الفيروس عن هؤلاء الوسطاء يؤدي إلى اختلال في التوازن المناعي يساهم في تطور المرض. لكن المعلومات المتعلقة بالاستجابة الالتهابية بعد الإصابة بعوامل VHF غير كاملة ، والبيانات المتاحة غالبًا ما تكون متناقضة. على سبيل المثال ، لوحظت مستويات عالية من الإنترفيرون المنتشر (IFN) -α في مصل المرحلة الحادة للمرضى المصابين بفيروس إيبولا 93 ، ولكن لم يتم اكتشافها في دراسة لاحقة 75. قد تنتج الاختلافات في ملامح السيتوكينات والكيموكينات المنتشرة بين VHFs عن عوامل أخرى غير الاختلافات بين الفيروسات ، مثل الاختلافات الجينية بين المرضى والاختلافات في مرحلة المرض عند الحصول على العينات.

    تم افتراض أنه بالنسبة للمرضى الذين يعانون من عدوى فيروس الإيبولا غير المميتة ، يتم التحكم في العدوى عن طريق زيادة أولية في السيتوكينات بما في ذلك IL-1β و IL-6 و TNF-α التي تليها العودة إلى مستويات خط الأساس 99. وبالمثل ، قد تعتمد الحماية من النتائج المميتة للحميات النزفية النزفية الأخرى على استجابة خلوية مبكرة وقوية ، ولكن لا يزال يتعين إثبات ذلك. على العكس من ذلك ، يمكن أيضًا زيادة شدة المرض عن طريق الاستجابة الالتهابية غير المناسبة في وقت مبكر من مسار المرض. لذلك ، لا يزال يتعين تحديد التوازن بين استجابات السيتوكينات والكيماويات الواقية والضارة لجميع عوامل VHF.

    بشكل عام ، يبدو أن استجابة IFN من النوع I تلعب دورًا مهمًا في التسبب في أمراض VHF. تعتبر استجابة IFN مهمة بشكل خاص في حمى الوادي المتصدع. ارتبطت استجابة IFN المتأخرة بزيادة معدل الوفيات في نموذج قرد ريسوس من حمى الوادي المتصدع 7. في مرضى AHF ، تكون المستويات المتداولة من IFN-α مرتفعة بشكل غير عادي ، وهي أعلى بشكل كبير في الحالات المميتة منها في الناجين خلال المرحلة الحادة 90. كما هو مذكور أعلاه ، هناك تناقضات في المستويات المتداولة من IFN-α في المرضى المصابين بفيروس إيبولا ، ومع ذلك ، لوحظت مستويات عالية من البلازما من IFN-α في القرود المصابة تجريبياً. دور IFNs في حمى لاسا غير مؤكد. قيمت العديد من الدراسات مقاومة فيروس لاسا للانفكاتيروزيات في المختبر. في إحدى الدراسات ، كانت فيروسات لاسا مقاومة لـ IFN-α 100 ، بينما ظهر مؤخرًا IFN-α و IFN-لمنع تكاثر الفيروس 101. مصدر قلق عند تفسير ومقارنة نتائج دراسات VHF هو ملاحظة أن هناك 12 نوعًا فرعيًا مختلفًا من IFN-α ، وقد أظهرت الدراسات السابقة أن الأنشطة المضادة للفيروسات للأنواع الفرعية تختلف اختلافًا كبيرًا. كل العمل على عوامل VHF قد قيم فقط المستويات الإجمالية لـ IFN-α ، ولم تكن هناك جهود لتشريح الأنواع الفرعية الممثلة في بلازما المرضى المصابين وأي الأنواع الفرعية قد يكون لها خصائص مضادة للفيروسات.

    لم يتم بعد تحديد قدرة هذه الفيروسات على تعديل الاستجابة الالتهابية للمضيف بشكل مباشر. يقال إن بروتين الإيبولا الفيروسي VP35 يعمل كمضاد من النوع الأول IFN 103،104،105. تظهر الدراسات الحديثة أن VP35 يمنع تنشيط عامل الإنترفيرون التنظيمي (IRF-3) عن طريق تثبيط الفسفرة ، ومن المحتمل أن يمنع VP35 النسخ الناجم عن الإيبولا لـ IFN-β 104. تشير دراسات أخرى إلى أن بروتين الإيبولا الفيروسي VP24 قد يتداخل أيضًا مع النوع الأول IFN الذي يشير إلى 105. يحتوي فيروس حمى الوادي المتصدع أيضًا على بروتين فيروسي - NSs ، أو بروتينات غير بنائية - يعمل كمضاد IFN من النوع 1 106. لا يُعرف سوى القليل عن ما إذا كانت فيروسات VHF الأخرى تحتوي على بروتينات مماثلة تتداخل مع النوع الأول من IFNs.

    على الرغم من عدم الإبلاغ عن ذلك على نطاق واسع ، فإن أحد التناسق في الاستجابة المسببة للالتهابات بين VHFs الذي لوحظ حتى الآن هو الأهمية المحتملة لأكسيد النيتروجين في التسبب في المرض. تم الإبلاغ عن زيادة مستويات NO في الدم في الرئيسيات غير البشرية المصابة تجريبياً بفيروس الإيبولا 11،78 ومؤخراً في المرضى المصابين بفيروس إيبولا 74. والجدير بالذكر أن زيادة مستويات أكسيد النيتروجين في الدم ارتبطت بالوفيات 74. كما تم عرض مستويات كبيرة من NO في الدم في مصل مرضى AHF 98. ارتبط الإنتاج غير الطبيعي لأكسيد النيتروجين بالعديد من الحالات المرضية بما في ذلك موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية المارة ، وتلف الأنسجة وفقدان سلامة الأوعية الدموية ، مما قد يساهم في حدوث صدمة ناجمة عن الفيروس. NO له تأثيرات وقائية وسلبية على حد سواء ، وقد يمثل هذا الإنتاج الزائد ذاتي السمية آلية التنظيم المضاد الذاتية للمضيف للحماية من العوامل الضارة. بشكل عام ، تحفز الميكروبات الخلايا الوحيدة والبلاعم لإنتاج أكسيد النيتروجين في محاولة للسيطرة على العدوى. ولكن في حالة VHFs ، فإن الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة هي الخلايا المستهدفة المفضلة للتكاثر الفيروسي. قد يؤدي التكاثر المحسن في هذه الخلايا بدوره إلى تفاقم المرض عن طريق إنتاج كميات كبيرة من أكسيد النيتروجين ، مما يؤدي إلى تأثيرات ضارة مثل التأثيرات القمعية على تكاثر الخلايا الليمفاوية وتلف الخلايا الأخرى. NO هو وسيط مهم لانخفاض ضغط الدم 107 ، وكما لوحظ سابقًا ، فإن انخفاض ضغط الدم هو نتيجة بارزة بين معظم VHFs 14،43،53،56،60. تشير البيانات معًا إلى أن الاستجابة المناعية غير الفعالة تؤدي إلى حمولات فيروسية عالية ومستويات عالية من الوسطاء المسببات للالتهابات في المراحل المتأخرة من المرض.

    تشوهات التخثر

    تتجلى الشذوذات في تخثر الدم وانحلال الفيبرين أثناء عدوى VHF على شكل نمشات وكدمات ونزيف مخاطي ونزيف غير منضبط في مواقع بزل الوريد. لكن الخسارة الهائلة للدم غير نمطية ، وعندما تكون موجودة ، فإنها تقتصر إلى حد كبير على الجهاز الهضمي. في الواقع ، حتى في هذه الحالات ، فإن فقدان حجم الدم غير كافٍ لتفسير الوفاة. DIC هي متلازمة تتميز بالتنشيط الجهازي للتخثر داخل الأوعية الدموية مما يؤدي إلى ترسب الفيبرين على نطاق واسع في الأوعية الدموية ، مما يساهم في تطور فشل العديد من الأعضاء 108،109. يرتبط DIC بكل من النزيف والتشوهات الخثارية ، وعادة ما يحدث تجلط الدم والنزيف على نطاق واسع في وقت واحد. إن حدوث DIC في عدوى VHF هو موضوع الكثير من الجدل ، والمعلومات التي تدعم أو تدحض وجود مدينة دبي للإنترنت غير حاسمة. بشكل عام ، يبدو أن مدينة دبي للإنترنت أكثر بروزًا في حالات الحمى النزفية الناجمة عن الإيبولا و CC مقارنة بالحمى النزفية الأخرى ، بينما لها دور ضئيل أو معدوم في الإصابة بحمى لاسا. في الواقع ، لقد تم اقتراح أن حمى لاسا من الناحية المرضية ليست حمى نزفية على الإطلاق. يرتبط وجود مدينة دبي للإنترنت في أي من VHFs بشدة بالنتيجة السيئة. ومع ذلك ، بغض النظر عما إذا كانت مدينة دبي للإنترنت سمة مهمة ومتسقة بين جميع VHFs ، فإن ضعف نظام التخثر يساهم ظاهريًا في التسبب في المرض. يبدو أن كلاً من التخثر وانحلال الفيبرين ينشطان عن طريق عدوى VHF ، ويبدو أن درجة ضعف نظام التخثر مرتبطة بالتوازن بين عمليات التضاؤل ​​من قبل المضيف.

    الطفح الجلدي أو الطفح الجلدي يميز معظم عدوى VHF في البشر وفي نماذج الرئيسيات غير البشرية ، ومع ذلك ، تختلف خصائص هذه الطفح الجلدي بين VHFs. على سبيل المثال ، تظهر الطفح الجلدي النقطي غير الحاكة على الإبطين والأربية والجبهة والصدر في ما يصل إلى 50٪ من المرضى المصابين بفيروس إيبولا أو ماربورغ ، وهي أكثر وضوحًا في المرضى ذوي البشرة الفاتحة 3،4،5،49،110،111. يتطور هذا النوع من الطفح الجلدي في أكثر من 50٪ من الرئيسيات غير البشرية المصابة تجريبياً بفيروس إيبولا أو ماربورغ 9،10،11،54،68،112،113. الطفح الجلدي النمري يرتبط أيضًا بحالات الحمى الصفراء 14. بشكل عام ، تتميز عدوى الفيروسة الأرينية في الرئيسيات البشرية وغير البشرية عادةً بطفح جلدي حمامي متوهج على الوجه والصدر 39،47،114،115 ، ولكن كثيرًا ما يتم ملاحظة النمشات الفموية والإبطية في الحالات البشرية من AHF 116. بالنسبة للعديد من VHFs ، لوحظ أحيانًا وجود نمشات على الأعضاء الحشوية 2،11،14. بالإضافة إلى ذلك ، احتقان الأعضاء المختلفة هو اكتشاف متكرر في تشريح الجثة 10،11،41،43،45،63.

    قلة الصفيحات هي نتيجة ثابتة بين عدوى VHF لدى الرئيسيات البشرية وغير البشرية 7،8،12،13،14،37،43،49،54،58،66،68،74،113،117،118،119،120،121،122 مع استثناء ملحوظ لحمى لاسا 2،6،16،123،124 . تم الإبلاغ عن قلة الصفيحات المعتدلة في المرضى الذين يعانون من حمى لاسا الشديدة ، ولكن لوحظت التغييرات الأكثر وضوحًا في وظيفة الصفائح الدموية ، والتي كانت مكتئبة بشكل ملحوظ 53. كما لوحظت تغيرات ملحوظة في وظيفة الصفائح الدموية في لاسا 6 والحمى الصفراء 14 قردة ريسوس مصابة. تم افتراض أن قلة الصفيحات التي شوهدت في VHFs في أمريكا الجنوبية تعود جزئيًا إلى نتيجة توقف نضج الخلايا العملاقة التي تُعزى إلى المستويات العالية من IFN الموجودة في هؤلاء المرضى 90. تم إجراء استنتاجات مماثلة للحمى الصفراء 14.

    تم عرض أدلة نسيجية وكيميائية حيوية على ضعف نظام التخثر لعدد من VHFs ، لكن البيانات غير كاملة ومتناقضة. يُعرف المزيد عن فيروسات الإيبولا وماربورغ أكثر من المعروف عن الحميات النزفية الأخرى. تم توثيق ترسب الفيبرين من أجل حمى ماربورغ النزفية 38125 ، وتشير البيانات المخبرية السريرية إلى أن مدينة دبي للإنترنت هي سمة مهمة للإيبولا وحمى ماربورغ البشرية 4،126. أظهرت العديد من الدراسات أدلة نسيجية وكيميائية حيوية على DIC أثناء عدوى الإيبولا في مجموعة متنوعة من أنواع الرئيسيات غير البشرية بما في ذلك تغييرات كبيرة في علامات تخثر الدم وانحلال الفبرين بما في ذلك عوامل التخثر المختلفة ، FDPs ، D-dimers ، البروتين C ، منشط البلازمينوجين الأنسجة ويوروكيناز البلازمينوجين المنشط 9،10،11،55،113،122. الفيبرين والخثرات الخلوية الفبرين في الأوعية الدموية في العديد من الأنسجة ورواسب الفيبرين في اللب الأحمر والمنطقة الهامشية من الطحال هي اكتشافات متكررة في فيروس الإيبولا المصابة بفيروس الإيبولا وقرود المكاك 1،10،19،113،122.

    تتميز عدوى AHF بتغيرات كبيرة في علامات التخثر وانحلال الفيبرين ، بما في ذلك مجمعات الثرومبين المضادة للثرومبين ، وشظايا البروثرومبين ، والبروتين C ، و D-dimers ، ومنشط البلازمينوجين النسيجي ، ومثبط منشط البلازمينوجين -1 (المرجع 121). تم الكشف عن زيادة مستويات الفيبرينوجين في دراسة أجريت على 32 مريضًا من مرضى AHF ، ولكن لم يتم اكتشاف FDPs ، ولم يكن DIC عاملاً ذا صلة في هذه الحالات 116. أظهرت ثلاث من اثنتي عشرة حالة من حالات AHF خثرة الفيبرين داخل الأوعية الدموية والميزات السريرية المتوافقة مع DIC 12. أظهرت الرئيسيات المدارية الجديدة المصابة تجريبياً بفيروس Junin زيادة في زمن البروثرومبين وزيادة في مستويات تداول الفيبرينوجين و FDPs 119. لوحظ إطالة APTT في قرود الريسوس المصابة تجريبياً بفيروس ماتشوبو ، لكن الدليل على DIC كان غير حاسم 118. لوحظ دليل مجهري على مدينة دبي للإنترنت في واحد فقط من عشرة قرود ريسوس مصابة تجريبياً بفيروس ماتشوبو 39.

    تم الإبلاغ عن أدلة على مدينة دبي للإنترنت في الحالات المميتة من CCHF. تم رفع قيم نسبة البروثرومبين ووقت البروثرومبين و APTT و FDPs في 15 حالة قاتلة ، بينما انخفضت مستويات الفيبرينوجين والهيموجلوبين 54. كان العديد من هذه التغييرات المرضية السريرية واضحًا في مرحلة مبكرة من المرض وكان لها قيمة تنبؤية عالية للنتائج المميتة لـ 35 مريضًا خضعوا للمراقبة. لا ينتج عن العدوى التجريبية لقرود الريس بفيروس حمى الوادي المتصدع مرض مميت بشكل موحد. ومع ذلك ، كما في الحالات البشرية ، ترتبط درجة المظاهر النزفية بنتائج قاتلة. ليس من المستغرب أن التغيرات في المستويات المتداولة لعوامل التخثر ، APTT ، وقت البروثرومبين ، FDPs ، ودليل DIC كانت أكثر وضوحًا في ثلاثة من 17 قردًا مصابًا بفيروس حمى الوادي المتصدع التي استسلمت للتحدي أكثر من الحيوانات التي نجت من 7.52. كانت جلطات الفيبرين المتعددة موجودة داخل الكبيبات والأوعية الصغيرة بين الأنبوب من قرود الريسوس المصابة تجريبياً. بالإضافة إلى ذلك ، كانت المادة الليفية الملطخة إيجابية للفيبرينوجين وفيرة في الطحال. يبدو أن DIC أيضًا لها دور في تغيرات الحمى الصفراء في أوقات التخثر والبروثرومبين ، وقد تم الإبلاغ عن عوامل التخثر ومستويات الفيبرينوجين و FDPs 14127.

    لا يبدو أن مدينة دبي للإنترنت متورطة في الإصابة بحمى لاسا. إن أهبة النزف المجهري أمر نادر الحدوث ، وغياب خثرة الفيبرين يرتبط بالقياسات الطبيعية بشكل عام لآليات التخثر 2،123 ، على الرغم من أن نخر الطحال الذي تمركز في المنطقة الهامشية كان مصحوبًا في تقرير واحد بترسب الفيبرين 2. في قرود الريسوس المصابة بفيروس لاسا ، أبلغت عدة مجموعات عن عدم وجود تغيرات في المستويات المنتشرة لعوامل التخثر ولا يوجد دليل على مدينة دبي للإنترنت 6،16،124.

    لم يتم تحديد الآلية الكامنة وراء تشوهات التخثر التي تظهر في VHF بشكل كامل. بدأت الدراسات الجديدة حول فيروس الإيبولا في تسليط الضوء على هذه المشكلة وتشير إلى أن تطور تشوهات التخثر قد يحدث في وقت أبكر بكثير مما كان يُعتقد سابقًا. على الرغم من أنه من المحتمل أن يكون اعتلال التخثر الملاحظ في حمى الإيبولا ناتجًا عن عوامل متعددة ، لا سيما خلال المراحل المتأخرة من المرض ، فإن البيانات الحديثة تشير بقوة إلى تعبير عامل الأنسجة وتحرره من الخلايا الوحيدات / البلاعم المصابة بالإيبولا كمفتاح لتحريض عدم انتظام التخثر 122 . ومن المثير للاهتمام أن مستويات عامل الأنسجة قد تتأثر أيضًا بإنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات. على سبيل المثال ، ينظم IL-6 التعبير عن عامل الأنسجة على حيدات 128129. تشمل العوامل الأخرى التي يُتوقع أن تساهم في الإصابة باعتلال التخثر المرئي لحمى الإيبولا النزفية ضعف نظام تحليل الفيبرين كما يتضح من الانخفاض السريع في مستويات البلازما من البروتين C أثناء الإصابة في قرود سينومولجس 122. ومن المثير للاهتمام ، لوحظ أيضًا انخفاض مستويات البروتين C في البلازما في مرضى AHF 121.

    الاتجاهات المستقبلية في التسبب

    سيكون للعديد من التطورات الحديثة أدوار رئيسية في توضيح الآليات الجزيئية للمركبات الحمضية. كان أحد الإنجازات الرئيسية هو التطوير الناجح لأنظمة الوراثة العكسية لتوليد فيروسات الإيبولا 130131 و CCHF 132 والحمى الصفراء 133. ستساعد هذه الأنظمة في تحديد العناصر التنظيمية وعلاقات الهيكل والوظيفة في دورة الحياة الفيروسية.

    هناك تقنية أخرى تسهل قدرتنا على تشريح التسبب في عدوى VHF وهي المصفوفات الدقيقة (كدنا). أظهر تطبيق حديث لمصفوفات cDNA الدقيقة على عدوى فيروس الإيبولا التجريبية في الرئيسيات تحفيزًا بارزًا للجينات الخاضعة للتنظيم NF-κB- و TNF-α للإيبولا ، على عكس التعبير المهمل أثناء الإصابة بفيروس الجدري 134.

    سيسهل التقسيم الدقيق لالتقاط الليزر 135،136 ، جنبًا إلى جنب مع طرق التنميط الجيني ، تحديد الجينات المعبر عنها تفاضليًا في كل مجموعة خلية ، بالإضافة إلى العديد من الجينات التي قد تساعد في تفسير الطبيعة العدوانية لعدوى VHF. في الواقع ، يمكن استخدام استخدام الأنظمة العكسية جنبًا إلى جنب مع المصفوفات الدقيقة (كدنا) والتشريح الدقيق لالتقاط الليزر لفهم مساهمة الجينات الفيروسية الفردية في الإمراضية. قد توفر هذه الجهود فهمًا أفضل للآليات الجزيئية الكامنة وراء VHF ، فضلاً عن المساعدة في تحديد الأهداف المناسبة لتطوير استراتيجيات علاج جديدة. قد يكشف التحليل المقارن بين الجينومات الفيروسية عن جينات معبر عنها تفاضليًا تنفرد بها كل عامل ، ولها فائدة تشخيصية من خلال تحديد علامات تطور المرض والتنبؤ بالنتائج ، بالإضافة إلى تحسين فهمنا لإمراض المرض.

    اللقاحات. مع استثناء محتمل للحمى الصفراء ، كان تفشي الحمى النزفية نادرًا نسبيًا وصغير الحجم ، ومقتصر إلى حد كبير في مناطق جغرافية نائية ، وكان الحجر الصحي للأفراد المرضى فعالًا في السيطرة على الأوبئة. في الماضي ، لم يولِّد هذا السوق الصغير اهتمامًا تجاريًا يُذكر لتطوير لقاحات حمى النزف الفيروسي. لكن الوعي المتزايد بالإرهاب البيولوجي 137 قد غيّر بشكل عميق وجهات النظر فيما يتعلق بالحاجة إلى لقاحات ضد الحميات النزفية النزفية.

    اللقاح الوحيد المحدد الخاص بالفيروس والمتوفر ضد أي من الحمى النزفية الفيروسية هو لقاح الحمى الصفراء الحي الموهن 17D ، وهو إلزامي للمسافرين إلى المناطق الموبوءة في إفريقيا وأمريكا الجنوبية 138. للوقاية من AHF ، تتوفر سلالة لقاح جونين الحية الموهنة (Candid # 1) كدواء تحقيقي جديد (IND). ثبتت فعالية Candid # 1 في المرحلة 3 من التجارب السريرية في الأرجنتين 139 ، وتجري الخطط للحصول على ترخيص دواء جديد. يُنتج Candid # 1 مستويات عالية من الأجسام المضادة الواقية ، تدوم تسع سنوات في حوالي 90٪ من الأشخاص الذين تم تطعيمهم بجرعة واحدة. يوفر هذا اللقاح أيضًا الحماية ضد الحمى النزفية البوليفية في الرئيسيات المصابة تجريبياً. تم تطوير لقاحين من لقاح IND ضد حمى الوادي المتصدع ، وهو لقاح معطل بالفورمالين يتطلب ثلاثة معززات ، والتي تم استخدامها لمدة 20 عامًا ، وسلالة فيروس حمى الوادي المتصدع الحية الموهنة (MP-12). تم إعطاء اللقاح المعطل للعاملين في المختبرات ويبدو أنه آمن وفعال ، لكن القدرة على إنتاج هذا اللقاح في الولايات المتحدة لم تعد موجودة 140.

    بالنسبة لعوامل VHF المتبقية ، يكون توافر اللقاحات الفعالة بعيدًا. كما هو الحال مع VHFs المذكورة أعلاه ، استندت المحاولات المبكرة لتطوير اللقاحات إلى الأساليب الكلاسيكية الموجهة أساسًا إلى استخدام مستحضرات فيريون كاملة معطلة كلقاحات 141،142. كانت نتائج هذه الدراسات غير متسقة وغير ناجحة إلى حد كبير. تم التركيز مؤخرًا على تطوير لقاح VHF على نواقل مؤتلفة مختلفة للتعبير عن البروتينات المشفرة بالفيروس في مجموعات مختلفة للحث على المناعة الوقائية ، واختبار الفعالية الوقائية في النماذج الحيوانية من VHF. التطعيم باستخدام فيروسات اللقاح المأشوبة التي تعبر عن بروتينات لاسا الفيروسية نجح في حماية القرود cynomolgus و rhesus من حمى لاسا المميتة 72143. ومع ذلك ، فشلت استراتيجية مماثلة تستخدم منصة فيروس اللقاح المؤتلف كلقاح لفيروس الإيبولا في توفير أي حماية للقرود غير البشرية ضد حمى الإيبولا النزفية القاتلة 1. كانت إحدى الإستراتيجيات الواعدة بشكل خاص هي استخدام ناقلات الفيروسات الغدية التي تعبر عن جينات البروتين السكري والبروتين النووي للإيبولا لحماية القردة من تحدي فيروس الإيبولا المميت 144،145. يجب تكييف هذه المنصة بسهولة مع عوامل VHF الأخرى ، ولقاح VHF متعدد التكافؤ هو احتمال معقول.

    تستخدم استراتيجية العرض البديلة ناقلًا موهنًا لفيروس التهاب الفم الحويصلي يعبر عن البروتين السكري للإيبولا والذي نجح أيضًا في حماية القردة من تحدي الإيبولا المميت 146. استراتيجيات التحصين الأخرى قيد التحقيق ، بما في ذلك الجزيئات الشبيهة بالفيروسات ونسخ متماثلة لفيروسات ألفا. تتمثل إحدى العوائق التقنية التي تحول دون تطوير لقاح VHF متعدد التكافؤ في إمكانية وجود مناعة مسبقة ضد الناقل ، إما من خلال التعرض الطبيعي أو التمنيع المسبق ، فقد تمنع مثل هذه المواجهة السابقة الاستمناع.

    العلاجات. حاليًا ، لا توجد أدوية مضادة للفيروسات معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الحميات النزفية النزفية. هناك حاجة ماسة لتطوير علاجات فعالة للاستجابة لتفشي حميات VHF في أفريقيا وأمريكا الجنوبية ، ولمواجهة أعمال الإرهاب البيولوجي المحتملة. بالإضافة إلى ذلك ، تؤكد وفاة عالم روسي مؤخرًا بعد تعرضه عرضيًا لفيروس إيبولا 147 على الحاجة إلى اتخاذ تدابير مضادة للوقاية بعد التعرض. بالنظر إلى الطبيعة العدوانية لعدوى الحمى النزفية ، لا سيما الأعباء الفيروسية السريعة والمرهقة ، سيكون للتشخيص المبكر دور كبير في تحديد نجاح أي استراتيجية تدخل.

    لقد كان تطوير العلاجات الفعالة بطيئًا لعدة أسباب ، بما في ذلك قلة الاهتمام التجاري والحاجة إلى مرافق احتواء خاصة لإجراء بحث آمن. بالإضافة إلى ذلك ، كان تطوير الأدوية المضادة للفيروسات يمثل مشكلة بسبب الزيادة السريعة والهائلة في الأحمال الفيروسية خلال المرحلة الحادة من المرض. على سبيل المثال ، فيروسية الدم خلال المرحلة الحادة من عدوى الإيبولا لدى البشر أو الرئيسيات غير البشرية تتجاوز عادة 3.2 × 10 6 وحدات تشكيل اللويحات (pfu) / مل من مصل 4 ، ويمكن أن تنتقل فيريمية الدم في الرئيسيات غير البشرية من أقل من 1.0 × 10 2 pfu / مل إلى أكثر من 1.0 × 10 5 pfu / ml في 24 ساعة 11. لذلك ، قد يكون تثبيط الحمل الفيروسي بنسبة 50٪ غير مهم في السيطرة على العدوى ، ويبدو أن المركبات التي تمنع بشكل كبير تكاثر الإيبولا في المختبر أو في القوارض 148 قد يكون لها فعالية قليلة عند استخدامها مع القرود 149.

    ريبافيرين هو نظير نيوكليوسيد غير مثبط للمناعة وله خصائص واسعة مضادة للفيروسات 150 ، وله قيمة ضد بعض عوامل VHF. يقلل Ribavirin من الوفيات الناجمة عن حمى لاسا في المواد عالية الخطورة 151،152 ، ويفترض أنه يقلل المراضة في جميع المرضى الذين يعانون من حمى لاسا. في الأرجنتين ، ثبت أن ريبافيرين يقلل من البارامترات الفيروسية لعدوى فيروس جونين ويستخدم الآن بشكل روتيني كعامل مساعد للبلازما المناعية. لسوء الحظ ، لا يعبر ريبافيرين الحاجز الدموي الدماغي ومن المتوقع أن يحمي فقط من الحشوية وليس الطور العصبي لعدوى جونين 153. كانت الدراسات الصغيرة التي تبحث في استخدام الريبافيرين في علاج الحمى البوليفية النزفية و CCHF واعدة 154155156 ، وكذلك الدراسات قبل السريرية لحمى الوادي المتصدع 153. على العكس من ذلك ، فإن الريبافيرين غير فعال ضد الفيروسات الخيطية والفيروسات المصفرة. تمت الموافقة على استخدام Ribavirin في علاج VHF الناجم عن فيروسات أرينا وفيروسات بونيا ، ولكن ليس فيروسات خيطية بموجب أحكام الاستخدام الرحيم للأدوية الجديدة التجريبية.

    تم استخدام مستحضرات مختلفة من النوع الأول IFNs لتحديد فائدتها في علاج VHFs ، مع نجاح ضئيل 157،158. في الوقت الحالي ، يبدو أن النوع الأول من IFNs ليس له دور في العلاج ، مع استثناء محتمل لحمى الوادي المتصدِّع ، حيث ارتبطت الحمى القاتلة باستجابات IFN المنخفضة في حيوانات التجارب 159. كما تبين أن IFN-الخارجية يبشر بالخير في علاج عدوى حمى الوادي المتصدع 160 ، ودوره في علاج الحميات النزفية الأخرى غير معروف.

    تمت محاولة التحصين السلبي لعلاج الأمراض التي تسببها الحميات النزفية. الدراسات وتقارير الحالة التي تصف النجاحات والمنفعة السريرية 52،161،162،163،164،165،166 كثيرًا ما يتم تلطيفها من خلال دراسات أكثر منهجية ، حيث تكون الفعالية أقل وضوحًا أو عديمة الفائدة 151،158،167،168. بالنسبة لجميع عوامل VHF ، يبدو أن فائدة التمنيع السلبي مرتبطة بتركيز الأجسام المضادة المعادلة ، التي يتم تحفيزها بسهولة بواسطة بعض الفيروسات ، وليس كلها. يستجيب AHF للعلاج بالأجسام المضادة بوحدتين أو أكثر من بلازما النقاهة التي تحتوي على كميات كافية من الأجسام المضادة المعادلة (أو كمية مكافئة من الجلوبيولين المناعي) ، بشرط أن يبدأ العلاج في غضون ثمانية أيام من البداية 164. العلاج بالأجسام المضادة مفيد أيضًا في علاج الحمى البوليفية النزفية. فعالية البلازما المناعية لعلاج حمى لاسا 169 و CCHF 170 محدودة بسبب انخفاض عيار الأجسام المضادة المعادلة وما يترتب على ذلك من الحاجة إلى اختيار متبرع دقيق. في المستقبل ، قد تكون استراتيجيات التحصين السلبية مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية المؤتلفة مفيدة ضد عوامل VHF نظرًا للفائدة المحتملة للعلاج السلبي الموصوف في عدد من الدراسات 52،161،162،163،164،165،166.

    يجب أن تركز طرق العلاج الجديدة على بعض الأساليب المضادة للفيروسات التي تم تطويرها مؤخرًا. إن إحدى التقنيات التي تبشر بالخير وقد يكون لها فائدة في علاج عدوى VHF هي تداخل الحمض النووي الريبي (RNA). تم استخدام استراتيجيات مختلفة لاختبار فاعلية الرنا الصغير المتداخل كعوامل علاجية محتملة ضد فيروسات الرنا. بينما أظهرت معظم الدراسات تثبيط دخول الفيروس أو إنتاجه في المختبر، وثقت الدراسات الحديثة أنه يمكن قمع التعبير الجيني في الجسم الحي. على وجه التحديد ، تم إظهار الإمكانات العلاجية لهذه التقنية من خلال الاستهداف الفعال للمناطق المحفوظة من جينات فيروس الأنفلونزا في الفئران 171. على الرغم من عدم وجود دراسات منشورة لتقييم فعالية تداخل الحمض النووي الريبي (RNA) كاستراتيجية لقمع تكرار عوامل VHF في المختبر أو في الجسم الحي، قد يؤدي تطوير هذه التقنية وتحسينها إلى علاجات مفيدة وفعالة ضد VHF. ستعتمد فائدة هذا النهج كاستراتيجية فعالة لمكافحة الحميات الفيروسية على التغلب على عدد من العقبات ، لا سيما القدرة على تطوير نظام فعال لتوصيل الأدوية ، ويجري إحراز تقدم في هذا المجال ضد الفيروسات الأخرى 171.

    بالإضافة إلى العلاجات المضادة للفيروسات ، قد يكون لاستراتيجيات تعديل استجابة المضيف أو التخفيف من آثار المرض بعض الفوائد ويجب متابعتها بنشاط. تم إعطاء شخصين مصابين بفيروس ماربورغ في عام 1975 علاجًا داعمًا قويًا وقائيًا الهيبارين 37. ألهم هذا النجاح الواضح استخدام الهيبارين لعلاج أحد الأفراد المصابين بفيروس إيبولا في اندلاع عام 1976 الأصلي في زائير 126 للأسف ، لكن هذا لم ينجح. تتمثل الإستراتيجية البديلة للإيبولا في تثبيط مسار عامل الأنسجة المحفز للتخثر. أساس هذه التكهنات هو أن عدوى فيروس الإيبولا تحفز الإفراط في التعبير عن عامل الأنسجة في حيدات الرئيسيات / الضامة 122. على أساس هذه البيانات ، تم افتراض أن العامل النسيجي العامل VIIa قد يكون مفيدًا بعد عدوى الإيبولا 113. في دراسة أولية ، عولجت تسعة قرود مصابة بالإيبولا ببروتين - بروتين مضاد للتخثر بالديدان الخيطية المؤتلف c2 (rNAPc2) - يمنع تجلط الدم. نجت ثلاثة من الحيوانات التسعة التي عولجت ، في حين ماتت جميع الحيوانات الضابطة. الأهم من ذلك ، أن عدوى الإيبولا قاتلة بنسبة 100٪ تقريبًا لدى القرود وتقتل ما يصل إلى 90٪ من البشر المصابين بالفيروس ، لذا فإن معدل البقاء على قيد الحياة بنسبة 33٪ لأحد أكثر الأمراض المعروفة فتكًا أمر لافت للنظر.

    من المحتمل أن موت الخلايا المبرمج الملحوظ للخلايا الليمفاوية المتفرجة التي تظهر في الحمى النزفية الإيبولا وماربورغ يساهم في كبت المناعة الذي يميز عدوى VHF لدى الرئيسيات. إذا ثبت أن هذا صحيح بالنسبة لجميع VHFs ، فإن التثبيط الناجح لموت الخلايا المبرمج اللمفاوي المتفرج يوفر هدفًا جذابًا للتخفيف من الآثار المميتة لـ VHF. لا تزال الآلية الدقيقة لإثارة مسارات موت الخلايا المبرمج التي يتم تنشيطها أثناء عدوى الإيبولا لدى الرئيسيات غير معروفة. على الرغم من أنه سيكون من المهم تحديد ما إذا كانت البروتينات من الإيبولا وعوامل VHF الأخرى تظهر أنشطة استباقية ، فمن الواضح أن زيادة التعبير عن الجينات proapoptotic مثل TRAIL و Fas أثناء عدوى الإيبولا تساهم في موت الخلايا المبرمج اللمفاوي المرصود وهي أهداف واضحة لاستراتيجيات التدخل. قد يكون للعلاجات الموجهة لتثبيط Fas و / أو وظيفة TRAIL تأثير مفيد. يجري حاليا اختبار هذه التدخلات العلاجية في أمراض أخرى 172. لكن الحصار المستهدف لاستماتة الخلايا الليمفاوية ، وليس تجمعات الخلايا التي تأوي فيروسات الحمى النزفية ، هو عقبة هائلة يجب التغلب عليها قبل أن تتحقق هذه الاستراتيجية العلاجية بالكامل.

    تتضمن مسارات الحمى النزفية الفيروسية بعض السمات الخاصة بالفيروسات ، ولكن هناك خيوط شائعة للإمراض التي تشكل أهدافًا محتملة للتدخلات العلاجية العامة. تستهدف جميع فيروسات VHF بشكل تفضيلي الخلايا الوحيدة والبلاعم والخلايا المتغصنة في الطحال والعقد الليمفاوية عند هجومها الأولي على الكائن الحي المضيف. تعد قدرة المضيف على التحكم في هذا الهجوم الأول أمرًا بالغ الأهمية للنتيجة النهائية. قد تكون بعض ردود المضيف ضارة. على سبيل المثال ، تطلق الخلايا الوحيدة والبلاعم المصابة مجموعة متنوعة من العوامل القابلة للذوبان التي قد تؤدي إلى تفاقم مسار العدوى عن طريق تجنيد الخلايا المستهدفة في المواقع الأولية للعدوى.

    تشعل الخلايا التغصنية المناعة التكيفية عن طريق تحضير الخلايا اللمفاوية التائية الساذجة. في الوقت نفسه ، تضعف العدوى الفيروسية للخلايا المتغصنة من قدرة المضيف على البدء في توليد استجابة مناعية تكيفية فعالة. قد يكون لزيادة تنظيم الجزيئات proapoptotic على الضامة المصابة وإطلاق NO دورًا رئيسيًا في موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية المتفرجة واللمفوبريات الناتجة وتدمير الأنسجة اللمفاوية. لذلك ، فإن الضعف المبكر للاستجابة الفطرية يساهم في التسبب في المرض من خلال إعاقة القدرة على قمع العدوى لفترة كافية حتى يتمكن المضيف من القيام باستجابة تكيفية فعالة. قد يكون الاستهداف المبكر للخلايا الوحيدة والخلايا الضامة آلية فعالة وهامة للهروب المناعي تستغلها الفيروسات المسببة للحمى النزفية. والجدير بالذكر أنه لا يوجد دليل على أن الخلايا المضيفة المصابة بفيروسات الحمى النزفية تخضع لموت الخلايا المبرمج. على العكس من ذلك ، قد ينظم فيروس الإيبولا النصوص الوقائية في الخلايا المصابة 11. لذلك ، قد يمثل تنظيم موت الخلايا المبرمج للخلايا المارة والمضيفة بواسطة فيروسات الحمى النزفية استراتيجية فعالة للغاية لهذه الفيروسات لتفادي الاستجابات المناعية للمضيف وتعزيز بقائها على قيد الحياة.

    عادةً ما يكون لدى مرضى VHF مستويات عالية جدًا من الإنترفيرون α المنتشر ، ومع ذلك لا يبدو أن هذه المستويات العالية من الإنترفيرون بشكل عام فعالة في احتواء العدوى. نتوقع أن يتم تشغيل استجابة IFN من النوع I بعد فوات الأوان للسيطرة على العدوى ، أو أنها النوع الخاطئ من استجابة IFN. على وجه التحديد ، قد تحفز العدوى الأنواع الفرعية IFN-α التي لها نشاط ضئيل أو ليس لها نشاط مضاد للفيروسات أثناء تثبيط إنتاج الأنواع الفرعية المفيدة المحتملة. علاوة على ذلك ، قد يكون للإفراط في إنتاج IFNs التي ليس لها نشاط مضاد للفيروسات آثار جانبية ضارة مثل تحفيز قلة الصفيحات عن طريق قمع نضوج الخلايا العملاقة 173 وتعزيز موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية المارة عن طريق تنظيم جزيئات proapoptotic.

    تختلف اضطرابات التخثر بين الحميات النزفية النزفية. بشكل عام ، يتم تنشيط كل من التخثر وانحلال الفيبرين عن طريق عدوى فيروس الحمى النزفية ، وترتبط درجة ضعف نظام التخثر بقدرة المضيف على تحقيق التوازن الفعال بين هذه التأثيرات المضادة. تلعب البلاعم دورًا رئيسيًا في إثارة أو تفاقم اضطرابات التخثر هذه. يتم تنظيم عامل الأنسجة بواسطة فيروس الإيبولا ويبدو أنه مهم في أهبة النزيف. يستحق الدور المحتمل لعامل الأنسجة في الحميات النزفية الأخرى مزيدًا من البحث. يجب أن تركز الدراسات المستقبلية أيضًا على تحديد الآليات الأخرى التي تكمن وراء اضطرابات التخثر التي تميز عدوى VHF.

    إذا تُركت عدوى VHF دون رادع ، فإنها تمتد إلى الخلايا المتنيّة مثل خلايا الكبد وخلايا قشرة الغدة الكظرية. كما تمت الإشارة إلى الفيروسات الخيطية ، فإن تشريح الكبد يسهل انتشار الفيروس إلى خلايا الكبد. وبمجرد ظهور العدوى في هذه الأنسجة ، فإن التأثيرات على وظيفتها تساهم في فقدان التوازن الكلي وفي المراحل النهائية للعدوى. على سبيل المثال ، الخلل الوظيفي لخلايا الكبد نتيجة للعدوى يساهم في اضطرابات التخثر ، حيث لا يتم إنتاج العديد من عوامل التخثر المهمة التي يتم تصنيعها عادة بواسطة خلايا الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، قد يساهم ضعف إفراز إنزيمات تصنيع الستيرويد عن طريق الخلايا القشرية الكظرية المصابة بالفيروس في انخفاض ضغط الدم وفقدان الصوديوم مع نقص حجم الدم. لا يُعرف الكثير عن وظيفة الغدة الكظرية في عدوى الحمى النزفية ، وهذا مجال يستدعي مزيدًا من التحقيق. في النهاية ، لا يمكن للمضيف السيطرة على الفيروس الغامر. تتمثل عواقب العبء الفيروسي المرتفع في المقام الأول في اعتلال التخثر المنتشر وانخفاض ضغط الدم الملحوظ ، حيث يشبه فشل الأعضاء المتعددة الذي يحدث في الصدمة الإنتانية.

    على الرغم من تعلم الكثير في العقد الماضي ، لا سيما فيما يتعلق بحمى الإيبولا النزفية ، لا تزال هناك فجوات كبيرة في فهمنا للطريقة التي تسبب بها عوامل VHF العدوى المميتة. يجب أن تركز الجهود على فهم كيفية إضرار هذه الفيروسات بجهاز المناعة والتخثر. حقيقة أن جميع هذه الفيروسات لها تأثيرات مبكرة ومدمرة على الخلايا الليمفاوية ولكنها لا تصيبها هي مجال بحث يتطلب المزيد من الدراسة بشكل خاص.

    فيما يتعلق باللقاحات ، ينبغي متابعة الجهود الناجحة مثل النظام الأساسي القائم على الفيروسات الغدية لمكافحة الإيبولا بالنسبة إلى الحميات الفيروسية الأخرى. يجب أن تركز العلاجات على الجهود المبذولة لاستهداف عملية المرض بالإضافة إلى تكرار الفيروس نفسه. يجب استكشاف طرق الجمع باستخدام مثبطات تكاثر الفيروس بالتزامن مع الأدوية التي تعدل عملية المرض. من الواضح أن الفهم المتزايد لآليات التسبب في المرض VHF سيزيد من قدرتنا على تطوير تدابير مضادة فعالة ضد مسببات الأمراض العدوانية.


    مقدمة

    تعد الأمراض المعدية من الأسباب الرئيسية لوفيات البشر واعتلالهم في جميع أنحاء العالم. إنهم يواصلون إلحاق خسائر فادحة بالتقدم المحرز حتى الآن. ومع ذلك ، مع ظهور العديد من التقنيات والتدخلات الصحية والتنفيذ الناجح لها ، لا سيما في عقود حوالي الخمسينيات من القرن الماضي و # x020131970 ، أصبحت الأمراض المعدية تحت السيطرة بشكل كبير (Fong 2013 Leibovici 2018 Rezza and Ippolito 2017 Semenza et al. 2017 van Doorn 2014 World Health Organization 2014 ). مع التغيرات في المجتمع والديموغرافيا والأنماط المناخية والاقتصاد العالمي والتجارة ، عادت الأمراض المعدية إلى الظهور. تم تحديد العديد من الأمراض الجديدة التي لم يكن معروفًا حتى الآن أنها تسبب أمراضًا للإنسان ، وتم غزو مناطق جغرافية جديدة لم يتم الإبلاغ عن الأمراض فيها سابقًا ، وظهرت الأمراض القديمة التي كان يُعتقد في السابق أنه تمت السيطرة عليها في السكان (Fong 2013 Fong and Drlica 2003 Leibovici 2018 Semenza وآخرون 2017 فان دورن 2014). كان لهذه الأحداث تأثير عميق على نظرتنا للأمراض المعدية ، وبدأت مفاهيم جديدة للأمراض المعدية الناشئة في التبلور. وقد لوحظ أن العديد من الأمراض المعدية الناشئة نشأت من عالم الحيوان (الأمراض حيوانية المصدر) ، مما أعاد ظهور الأمراض الحيوانية المصدر في مقدمة المناقشات. كشف مزيد من الفحص للأمراض حيوانية المنشأ الناشئة حديثًا أن معظمها نتج عن مسببات الأمراض الفيروسية التي تشير إلى الخطر المستمر من الممرض الفيروسي حيواني المنشأ الناشئ. يكشف تحليل سريع للبيانات التي تم الحصول عليها من قاعدة بيانات & # x02018PubMed & # x02019 التابعة للمعهد الوطني للصحة بالولايات المتحدة عن اهتمام أكاديمي متزايد بالأمراض الحيوانية المنشأ الفيروسية الناشئة (الشكل 14.1).

    المستندات الأكاديمية عن & # x02018emerging فيروسي حيواني المنشأ & # x02019 كما هو متاح في قاعدة بيانات PubMed (1995 & # x020132018) (مصدر البيانات: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. تم الوصول إليه في 3 أغسطس 2019). من أجل تقييم الاهتمام الأكاديمي بدراسة الأمراض الحيوانية المنشأ الفيروسية الناشئة ، تم إجراء بحث في قاعدة البيانات & # x02018PubMed & # x02019 باستخدام المصطلح & # x02018emerging الفيروس حيواني المنشأ & # x02019. لمقارنة النتائج ، تم إجراء عمليات بحث أيضًا عن موضوعين قابلين للمقارنة مع مصطلحات البحث & # x02018emerging zoonoses & # x02019 and & # x02018emerging جرثومي حيواني المنشأ & # x02019. أظهرت النتائج أن البحث عن & # x02018emerging zoonoses & # x02019 قد أسفر عن أكبر عدد من المستندات ، متبوعًا بالبحث بـ & # x02018emerging فيروس حيواني المنشأ & # x02019 و & # x02018emerging حيواني المنشأ البكتيرية & # x02019. كان هذا متوقعًا لأن المصطلحين الأخيرين عبارة عن مجموعات فرعية من مصطلح البحث السابق. ومع ذلك ، أشارت النتائج أيضًا إلى اهتمام أكاديمي أكبر بـ & # x02018emerging الأمراض الحيوانية المصدر الفيروسية & # x02019 مقارنة بـ & # x02018emerging الأمراض الحيوانية المنشأ البكتيرية & # x02019 كما يتضح من السجلات المتاحة في قاعدة بيانات PubMed

    العديد من العوامل مسؤولة عن ظهور مسببات الأمراض في جميع أنحاء العالم (الجدول 14.1). هذه العوامل (أو الدوافع) عديدة ، وأحيانًا دقيقة ولكنها معقدة وغالبًا ما تكون مرتبطة بشكل معقد بعواقب بعيدة المدى ، مما يهيئ لظهور عدوى جديدة (Fong 2013، 2017 Fong and Alibek 2007 Fong and Drlica 2003 Jones et al.2008). على الرغم من أن المناقشة التفصيلية لهذه الدوافع للعدوى الحيوانية المنشأ الناشئة خارج نطاق الخطاب الحالي ، يجب بذل محاولة في هذا الفصل لمناقشة أهم أسباب ظهور الأمراض الحيوانية المنشأ الفيروسية.

    الجدول 14.1

    الدوافع الرئيسية لظهور الأمراض الفيروسية حيوانية المصدر

    المضيف ذات الصلةوكيل مرتبطبيئي
    & # x02003 & # x02022 السفر الدولي ، والتجارة ، والتجارة& # x02003 & # x02022 التكيف والتطور الميكروبي& # x02003 & # x02022 التغييرات البيئية
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 السفر الدولي & # x02003 & # x02003 & # x02022 التغييرات في الممارسات الزراعية
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 التجارة الدولية والتجارة & # x02003 & # x02003 & # x02022 التغييرات في تربية الماشية
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 الأنشطة التنموية التي تسبب اضطرابات بيئية
    & # x02003 & # x02022 التغييرات الديموغرافية البشرية & # x02003 & # x02022 الاحتباس الحراري وتغير المناخ
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 ارتفاع الكثافة السكانية والتحضر
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 تنقل السكان
    & # x02003 & # x02022 التغيرات السلوكية البشرية
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 ارتفاع السياحة
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 تغيير سلوك المستهلك
    & # x02003 & # x02003 & # x02022 التغييرات في التكنولوجيا والصناعة

    توصف الأمراض المعدية الناشئة على نطاق واسع بأنها تلك العدوى التي تضخم حدوثها في البشر أكثر من المتوقع في العقدين السابقين أو قد تشكل تهديدًا بزيادة الإصابة قريبًا (Chomel 1998). في دراسة مهمة أجراها جونز وآخرون. (2008) ، لوحظ أن غالبية (60 ٪) من الأمراض المعدية الناشئة كانت من أصل حيواني (أمراض حيوانية المصدر) وما يقرب من 72 ٪ منها كانت جذورها يمكن عزوها إلى الحياة البرية. وبطبيعة الحال ، فإن مصطلح الأمراض الحيوانية المنشأ الناشئة قد خضع للنقاش المكثف وتم تعريفه عمومًا على أنه عدوى حيوانية المصدر ناجمة عن عوامل جديدة ، أو عن طريق عوامل معروفة بالفعل ، تحدث في مواقع أو في أنواع مضيفة كانت العدوى فيها غير موثقة سابقًا (Chomel 1998). في حين أشارت الدراسة التي أجراها جونز وزملاؤه (جونز وآخرون 2008) إلى أن غالبية الأمراض المعدية الناشئة تسببها البكتيريا ، فإن مساهمة الأمراض الحيوانية المنشأ الفيروسية الناشئة كانت مهمة أيضًا كما يتضح من ظهور وانتشار العديد من أنواع العدوى الفيروسية مثل الإيبولا. الحمى النزفية ، عدوى فيروس نيباه ، فيروس زيكا ، المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (سارس) ، متلازمة الشرق الأوسط التنفسية (ميرس) ، أنفلونزا الطيور شديدة الإمراض ، القرم & # x02013 حمى الكونغو النزفية (CCHF) ، حمى غرب النيل (WNV) ، حمى الخرمة النزفية ، وحمى الوادي المتصدع (RVF) ، وحمى الضنك النزفية ، وحمى غرب النيل ، وأنفلونزا الخنازير ، وعدوى فيروس يوسوتو ، وحمى Oropouche ، وعدوى التهاب الكبد E ، وغيرها الكثير (Al-Tayib 2019 Ambat et al. 2019 Bailey et al. 2018 Blacklaws and Daly 2018 Chu et al. 2019 Cl & # x000e9 et al. 2019 Fong 2017 Garc & # x000eda-Bocanegra et al. 2019 Goneau et al. 2018 J & # x000e1nov & # x000e1 2019 Sakkas et al. 2018 Sayed et al. 2019 Wang and Cowled 2015).بالإضافة إلى القائمة المتزايدة باستمرار للعدوى الفيروسية البشرية ، أشارت دراسة حديثة تقدر التنوع الفيروسي للثدييات إلى أنه قد يكون هناك ما يصل إلى 10000 فيروسات ذات إمكانات حيوانية المصدر (Carlson et al. 2019). يشير هذا إلى أنه في الأوقات القادمة من المحتمل أن تستمر العدوى الفيروسية الحيوانية المنشأ في الظهور وتتسبب في أضرار جسيمة للمجتمع.


    محتويات

    كتب الطبيب الفرنسي تشارلز أنجلادا (1809-1878) كتابًا في عام 1869 عن الأمراض المنقرضة والجديدة. [13] لم يميز بين الأمراض المعدية عن غيرها (يستخدم مصطلحات الأمراض التفاعلية والعاطفية ، للإشارة إلى الأمراض ذات الأسباب الخارجية أو الداخلية ، والتي تعني إلى حد ما الأمراض التي لها سبب خارجي أو بدونه). يكتب في المقدمة

    هناك رأي واسع الانتشار بين الأطباء يعترف بثبات الأمراض. يتم تصنيف جميع الأمراض التي كانت موجودة أو التي تفشى من حولنا وفقًا للأنواع الموقوفة والمتصورة مسبقًا ، ويجب أن تدخل بطريقة أو بأخرى في الأطر التي وضعها أطباء الأنف. يحتج التاريخ والمراقبة بشدة على هذا التحيز ، وهذا ما يعلموه: الأمراض التي اختفت وأثارها محصورة في محفوظات العلم ، تليها أمراض أخرى غير معروفة للجيل المعاصر ، والتي تأتي لأول مرة. لتأكيد حقوقهم. بعبارة أخرى ، هناك ينقرض و الجديد الأمراض.

    تشارلز نيكول ، الحائز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب ، وضع مفهوم ظهور الأمراض في كتابه الذي صدر عام 1930 بعنوان "نشوء الأمراض المعدية وحياتها وموتها" ، وفي كتابه الذي صدر عام 1930 بعنوان "نشأة الأمراض المعدية وحياتها وموتها". infectieuses [بالفرنسية] [14] نُشرت عام 1933 وكانت بمثابة ملاحظات محاضرة لتدريسه لدورة السنة الثانية في Collège de France. يحدد في مقدمة الكتاب برنامج المحاضرات

    إنه هذا الوجود التاريخي ، هذا قدر هذا سيكون موضوع محادثاتنا. يجب أن أجيب ، بالقدر الذي تسمح به معرفتنا الحالية ، عن الأسئلة التي طرحتها على نفسك ، والتي يسألها كل عقل مدروس أو فضولي ببساطة: هل الأمراض المعدية التي نلاحظها اليوم موجودة دائمًا؟ أم أن بعضها ظهر في مجرى التاريخ؟ هل يمكننا أن نفترض أن جديدة ستظهر؟ هل يمكن أن نفترض أن بعض هذه الأمراض سوف تختفي؟ هل اختفى بعضهم بالفعل؟ أخيرًا ، ماذا سيحدث للبشرية والحيوانات الأليفة إذا استمر عدد الأمراض المعدية في الازدياد نتيجة لتزايد الاتصالات المتكررة بين الناس؟

    تم استخدام مصطلح المرض الناشئ في المنشورات العلمية منذ بداية الستينيات على الأقل [15] ويستخدم بالمعنى الحديث من قبل ديفيد سنسر في مقالته عام 1971 "الأمراض الناشئة للإنسان والحيوان" [16] حيث في في الجملة الأولى من المقدمة ، يُعرِّف ضمنيًا الأمراض الناشئة على أنها "أمراض معدية للإنسان والحيوان تظهر حاليًا كمشاكل للصحة العامة" ونتيجة لذلك تشمل أيضًا عودة ظهور الأمراض

    من بين الأمراض المعدية التي تصيب الإنسان والحيوان والتي تظهر حاليًا كمشكلات صحية عامة ، بعض المعارف القدامى وبعضها الجديد فيما يتعلق بالهوية أو المفهوم.

    كما يشير إلى أن بعض العوامل المعدية تعتبر حديثًا أمراضًا بسبب تغير التقنيات الطبية

    ولكن هناك أيضًا العديد من الكائنات الحية المألوفة التي كانت تعتبر سابقًا غير مسببة للأمراض والتي ترتبط الآن بعدوى المستشفيات ، واستخدام الكلى الاصطناعية ، وقبول أو رفض زراعة الأعضاء ، على سبيل المثال.

    ويختم المقدمة بكلمة تحذير

    وهكذا فإن الأمراض المعدية ، أحد أقدم أعداء الإنسان ، تبقى على قيد الحياة كخصم يستدعي بذل قصارى جهدنا.

    لكن بالنسبة للعديد من الناس في الستينيات والسبعينيات ، ظهر ظهور أمراض جديدة كمشكلة هامشية ، كما يتضح من مقدمة طبعة عام 1962 من التاريخ الطبيعي للأمراض المعدية التي كتبها ماكفارلين بورنت [17]

    إن الكتابة عن الأمراض المعدية تكاد تكتب عن شيء مضى في التاريخ

    بالإضافة إلى خاتمة طبعة عام 1972 [18]

    على أساس ما حدث في الثلاثين سنة الماضية ، هل يمكننا توقع أي تطورات محتملة في السبعينيات؟ إذا احتفظنا في الوقت الحاضر بتفاؤل أساسي ونفترض عدم حدوث كوارث كبيرة [. ] التوقعات الأكثر احتمالا حول مستقبل الأمراض المعدية هي أنها ستكون مملة للغاية. قد يكون هناك ظهور غير متوقع كليًا لمرض معدي جديد وخطير ، لكن لم يحدث شيء من هذا القبيل في الخمسين عامًا الماضية.

    اكتسب هذا المفهوم مزيدًا من الاهتمام في نهاية الثمانينيات كرد فعل على وباء الإيدز. في جانب نظرية المعرفة ، عمل ميركو جرميك على مفهوم الأمراض الناشئة أثناء تأليف كتابه عن تاريخ الإيدز [19] وفي وقت لاحق في عام 1993 نشر مقالًا [20] حول مفهوم المرض الناشئ كمفهوم أكثر دقة من مفهوم المرض. مصطلح "مرض جديد" الذي كان يستخدم في الغالب في فرنسا في ذلك الوقت لتأهيل الإيدز من بين أمور أخرى.

    أيضًا في ظل صدمة ظهور الإيدز ، أراد علماء الأوبئة اتباع نهج أكثر نشاطًا لتوقع ومنع ظهور أمراض جديدة. كان ستيفن إس مورس من جامعة روكفلر في نيويورك رئيسًا ومنظمًا رئيسيًا لمؤتمر NIAID / NIH "الفيروسات الناشئة: تطور الفيروسات والأمراض الفيروسية" الذي عقد في الفترة من 1 إلى 3 مايو 1989 في واشنطن العاصمة. في المقال الذي يلخص المؤتمر يكتب المؤلفون [21]

    يواجه تحدي الظهور المفاجئ للإيدز باعتباره أزمة صحية عامة كبرى [. ] شاركت في رعاية مؤتمر "الفيروسات الناشئة: تطور الفيروسات والأمراض الفيروسية" [. ] وقد انعقد للنظر في آليات ظهور الفيروس والاستراتيجيات الممكنة لتوقع واكتشاف ومنع ظهور أمراض فيروسية جديدة في المستقبل.

    والمثير للدهشة أن معظم الفيروسات الناشئة هي حيوانية المنشأ ، مع وجود خزانات الحيوانات الطبيعية كمصدر متكرر للفيروسات الجديدة أكثر من التطور المفاجئ لكيان جديد. العامل الأكثر شيوعًا في الظهور هو السلوك البشري الذي يزيد من احتمالية انتقال الفيروسات من مضيفها الحيواني الداخلي إلى الإنسان.

    في ورقة عام 1991 [22] يؤكد مورس كيف أن ظهور الأمراض المعدية الجديدة (التي أصبح الجمهور على علم بها من خلال وباء الإيدز) هو عكس ما كان متوقعًا بشكل عام في ذلك الوقت. تراجع من هذه الأمراض

    إن النجاحات المذهلة التي تحققت باستخدام المضادات الحيوية ، جنبًا إلى جنب مع التطبيق الواسع للقاحات للعديد من الأمراض الفيروسية التي كان يُخشى منها سابقًا ، جعلت من الواضح للعديد من الأطباء والجمهور أن الأمراض المعدية تتراجع وستنتهي تمامًا في الوقت المناسب. على الرغم من أن هذا الرأي كان محل خلاف من قبل علماء الفيروسات والعديد من المتخصصين في الأمراض المعدية ، فقد أصبح من الشائع الإشارة إلى أن الأمراض المعدية على وشك أن تصبح شيئًا من الماضي [. ].

    كنتيجة مباشرة لمؤتمر 1989 حول الفيروسات الناشئة ، عقد معهد الطب في فبراير 1991 اللجنة متعددة التخصصات المؤلفة من 19 عضوًا حول التهديدات الميكروبية الناشئة على الصحة ، برئاسة جوشوا ليدربيرج وروبرت شوب ، لإجراء دراسة لمدة 18 شهرًا . وفقًا للتقرير الذي أصدرته اللجنة في عام 1992 ، [23] كانت مهمتها "تحديد الأمراض المعدية الناشئة الهامة ، وتحديد ما يمكن فعله للتعامل معها ، والتوصية بكيفية مواجهة التهديدات المستقبلية المماثلة لتقليل تأثيرها على الجمهور. الصحة." وأوصى التقرير بوضع برنامج ترصد للتعرف على الأمراض الناشئة وطرق التدخل المقترحة في حالة اكتشاف مرض طارئ.

    يمكن لبرنامج المراقبة المصمم جيدًا والمنفذ جيدًا اكتشاف مجموعات المرض غير العادية ، وتوثيق الانتشار الجغرافي والديموغرافي لتفشي المرض ، وتقدير حجم المشكلة. يمكن أن يساعد أيضًا في وصف التاريخ الطبيعي للمرض ، وتحديد العوامل المسؤولة عن الظهور ، وتسهيل الأبحاث المختبرية والوبائية ، وتقييم نجاح جهود التدخل المحددة.

    استندت التدخلات المقترحة إلى ما يلي: نظام الصحة العامة في الولايات المتحدة ، والبحوث والتدريب ، وتطوير اللقاحات والأدوية ، ومكافحة النواقل ، والتعليم العام ، وتغيير السلوك.

    بعد سنوات قليلة من مؤتمر الفيروسات الناشئة عام 1989 وتقرير المنظمة الدولية للهجرة لعام 1992 ، تم تشكيل برنامج مراقبة الأمراض الناشئة (ProMED) من قبل مجموعة من العلماء كمتابعة في عام 1994 [24] ومراكز السيطرة على الأمراض (CDC) أطلق مجلة Emerging Infectious Diseases عام 1995. [15]

    بعد عقد من الزمان ، عقدت المنظمة الدولية للهجرة اجتماعًا للجنة المعنية بالتهديدات الميكروبية الناشئة على الصحة في القرن الحادي والعشرين والتي نشرت استنتاجاتها في عام 2003. [25]

    في أبريل 2000 ، نظمت منظمة الصحة العالمية اجتماعاً حول الإنذار من تفشي المرض والاستجابة له على الصعيد العالمي [26] والذي كان بمثابة العمل التأسيسي للشبكة العالمية للإنذار بتفشي الأمراض والاستجابة لها.

    في عام 2014 ، أظهر وباء فيروس إيبولا في غرب إفريقيا مدى سوء استعداد العالم للتعامل مع مثل هذا الوباء. واستجابة لذلك ، تم إطلاق التحالف من أجل ابتكار التأهب للأوبئة في المنتدى الاقتصادي العالمي في عام 2017 بهدف تسريع تطوير اللقاحات ضد الأمراض المعدية الناشئة لتكون قادرة على تقديمها إلى السكان المتضررين أثناء تفشي المرض. [27] تروج CEPI لفكرة أن النهج الاستباقي مطلوب "لخلق عالم لا تشكل فيه الأوبئة تهديدًا للبشرية". [28]

    تتمثل إحدى طرق تصنيف الأمراض المعدية المستجدة في الوقت وكيف شارك البشر في ظهورها: [29]

    • الأمراض المعدية الناشئة حديثًا - الأمراض التي لم يتم وصفها من قبل لدى البشر ، مثل فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز
    • عودة ظهور الأمراض المعدية - الأمراض التي انتشرت إلى أماكن جديدة أو لم تعد العلاجات السابقة تسيطر عليها ، مثل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين
    • الأمراض المعدية الناشئة عن عمد - الأمراض التي يخلقها البشر للإرهاب البيولوجي
    • الأمراض المعدية الناشئة عن طريق الخطأ - الأمراض التي تسببها أو تنتشر عن غير قصد من قبل البشر ، مثل فيروس شلل الأطفال المشتق من اللقاح

    حدد تقرير المنظمة الدولية للهجرة لعام 1992 [23] ستة عوامل تساهم في ظهور أمراض جديدة (التكيف والتغيير الميكروبي ، التنمية الاقتصادية واستخدام الأراضي التركيبة السكانية والسلوك البشري السفر والتجارة الدولية تفصيل التكنولوجيا والصناعة لتدابير الصحة العامة) والتي تم تمديدها إلى 13 عاملاً في تقرير 2003 [25] (الفصل 3 من التقرير بالتفصيل كل منها)

    • التكيف والتغيير الميكروبي
    • قابلية الإنسان للإصابة
    • المناخ والطقس
    • تغيير النظم البيئية
    • التركيبة السكانية والسلوك البشري
    • التنمية الاقتصادية واستخدام الأراضي
    • السفر والتجارة الدولية
    • التكنولوجيا والصناعة
    • تفصيل تدابير الصحة العامة
    • الفقر وعدم المساواة الاجتماعية
    • الحرب والمجاعة
    • نقص الإرادة السياسية
    • نية الإيذاء

    يعمل تصنيفهم كأساس للعديد من الآخرين. يقدم الجدول التالي أمثلة لعوامل مختلفة:

    عامل الظهور مثال
    التكيف الميكروبي الانجراف الجيني والتحول الجيني في الأنفلونزا أ
    تغيير قابلية الإنسان للإصابة مناعة جماعية مع فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز
    تغير المناخ الأمراض التي تنتقل عن طريق ناقلات الحيوانات مثل البعوض (مثل حمى غرب النيل) تتحرك بعيدًا عن المناطق المدارية مع ارتفاع درجة حرارة المناخ
    التغييرات في التركيبة السكانية البشرية والسفر تسهل الانتشار العالمي السريع الفيروسات التاجية المرتبطة بالسارس
    النمو الإقتصادي يؤدي استخدام المضادات الحيوية لزيادة إنتاجية لحوم الأبقار المستزرعة إلى مقاومة المضادات الحيوية
    الحرب والمجاعة تطهير الموائل الحيوانية التي تزيد من نطاق الأمراض مثل الإيبولا
    خدمات الصحة العامة غير كافية
    الفقر وعدم المساواة الاجتماعية يعتبر مرض السل في المقام الأول مشكلة في المناطق ذات الدخل المنخفض
    الإرهاب البيولوجي هجمات الجمرة الخبيثة عام 2001
    استخدام الأراضي بناء السدود وأنظمة الري يمكن أن تشجع الملاريا والأمراض الأخرى التي ينقلها البعوض
    استخدام مبيدات الآفات العشوائية في الزراعة الصناعية يقلل / يلغي الضوابط البيولوجية (مثل اليعسوب والبرمائيات والطيور الآكلة للحشرات والعناكب) لناقلات الأمراض المعروفة (مثل البعوض والقراد والعض الذبابة)
    عدم التطعيم أو تردد اللقاح عودة ظهور الحصبة [30] [31]
    تجارة الحياة الفطرية تم ربطه بظهور الأمراض الحيوانية المنشأ وانتشار الأمراض المعدية الجديدة في البشر ، بما في ذلك فيروس نيباه و COVID-19 [32] [33] وقد تورطت الأسواق الرطبة المزدحمة وغير الصحية ومزارع الحياة البرية في انتقال الفيروسات الناشئة من الحيوان إلى الإنسان ، بما في ذلك الجديد الفيروسات التاجية وفيروسات الأنفلونزا [34] القضايا المعقدة المحيطة بتجارة واستهلاك لحوم الطرائد هي أيضًا مصدر قلق خاص. [35] [36] [37]

    قائمة NIAID للدفاع الحيوي والأمراض المعدية الناشئة تحرير

    يحتفظ المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) بقائمة للدفاع البيولوجي والأمراض المعدية الناشئة. تم تصنيف القائمة حسب مخاطر الدفاع البيولوجي ، والتي تعتمد في الغالب على الحرب البيولوجية واعتبارات الإرهاب البيولوجي. اعتبارًا من عام 2004 ، اعترفت بالأمراض التالية الناشئة والمتكررة. [38]

    الأمراض التي يُحتمل أن تكون إرهابًا بيولوجيًا ، فئة مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (أخطر):

    الأمراض التي يُحتمل أن تكون إرهابًا بيولوجيًا ، فئة مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (ب):

    • البروسيلا الأنواع (داء البروسيلات)
    • Burkholderia pseudomallei (داء الكَلَف)
    • Burkholderia مالي (الرعام)
    • كوكسيلا بورنيتي (حمى كيو)
    • توكسين إبسيلون المطثية الحاطمة
    • مسببات الأمراض التي تنقلها الأغذية والمياه
      • بكتيريا
        • العطيفة الصائمية
        • الإسهال بكتريا قولونية
        • الليسترية المستوحدة
        • الضمات المسببة للأمراض
        • السالمونيلا
        • شيغيلا محيط
        • يرسينيا القولون
        • كريبتوسبوريديوم بارفوم
        • Cyclospora cayetanensis
        • المتحولة الحالة للنسج
        • جيارديا لامبليا

        الأمراض التي يُحتمل أن تكون إرهابًا بيولوجيًا ، فئة CDC C (الأقل خطورة):

        منذ عام 2004 ، أضاف NIAID إلى قائمة مسببات الأمراض الناشئة في مجال الدفاع البيولوجي: [39]

        • يرسينيا بيستيس (الطاعون ، الفئة A) (الفئة A areanavirus) (الفئة A arenavirus) (الفئة B)
        • نجلريا فوليري (الفئة ب)
        • Balamuthia Mandrillaris (الفئة ب) (SLEV الفئة ب)
        • فيروسات الحمى النزفية التي تنقلها القراد (الفئة C)
            : حمى شديدة مع فيروس متلازمة قلة الصفيحات (SFTSV) ، فيروس هارتلاند: فيروس حمى أومسك النزفية ، فيروس الخرمة ، فيروس غابة كياسانور (المعاد تصنيفه من B إلى C)
        • قائمة منظمة الصحة العالمية لأهم الأمراض المعدية الناشئة

          في كانون الأول (ديسمبر) 2015 ، عقدت منظمة الصحة العالمية ورشة عمل حول تحديد أولويات مسببات الأمراض "من أجل تسريع البحث والتطوير للأمراض الناشئة الشديدة التي قد تتسبب في حالة طوارئ صحية عامة ، والتي لا توجد لها حلول وقائية وعلاجية أو غير كافية". [40] وكانت النتيجة قائمة تحتوي على الأمراض الستة التالية

          تم اختيار هذه على أساس التدابير التالية

          1. انتقال الإنسان (بما في ذلك مناعة السكان والعوامل السلوكية وما إلى ذلك)
          2. معدل الخطورة أو الإماتة
          3. إمكانية الانتشار
          4. إمكانات التطور
          5. الإجراءات المضادة المتاحة
          6. صعوبة الكشف أو التحكم
          7. سياق الصحة العامة للمنطقة (المناطق) المتضررة
          8. النطاق المحتمل لتفشي المرض (خطر الانتشار الدولي)
          9. التأثيرات المجتمعية المحتملة

          تم الإبلاغ عن الأمراض المعدية حديثًا تحرير

          في عام 2007 ، أنشأ مارك وولهاوس وإليانور جاونت قائمة تضم 87 من مسببات الأمراض البشرية التي تم الإبلاغ عنها لأول مرة في الفترة ما بين 1980 و 2005. [41] تم تصنيفها وفقًا لأنواعها.

          تم الإبلاغ عنها من 1980 إلى 2005

          الفاشيات الكبرى

          يلخص الجدول التالي حالات التفشي الرئيسية منذ عام 1998 بسبب الأمراض المعدية الناشئة أو التي عاودت الظهور [42]

          مرض الدولة او المنطقة سنة بداية انتشار المرض
          فيروس نجاري [43] كينيا ، تنزانيا ، الصومال 1998
          فيروس نيباه ماليزيا 1998
          فيروس غرب النيل الولايات المتحدة الأمريكية 1999
          فيروس إيتايا [44] بيرو 1999
          حمى الوادي المتصدع السعودية واليمن 2000
          EBLV-2 اسكتلندا 2002
          فيروس السارس 2002
          النوع الفرعي من فيروس الأنفلونزا أ H7N2 2002
          جدرى القرود الولايات المتحدة الأمريكية 2003
          فيروس شاباري بوليفيا 2003
          طاعون الجزائر 2003
          HTLV-3 ، HTLV-4 الكاميرون 2005
          فيروس ملقا ماليزيا 2006
          فيروس LuJo جنوب افريقيا 2008
          المتصورة المنجلية المقاومة للأدوية المتعددة جنوب شرق آسيا 2008
          المبيضات أوريس 2009
          فيروس هارتلاند الولايات المتحدة الأمريكية 2009
          فيروس Bas-Congo جمهورية الكونغو الديمقراطية 2009
          حمى لاسا مالي 2009
          فيروس H1N1 / 09 الوبائي جائحة عالمي 2009
          Huaiyangshan banyangvirus 2009
          طاعون ليبيا 2009
          كوليرا هايتي 2010
          حمى لاسا غانا 2011
          المتصورة cynomolgi [45] ماليزيا 2011
          H3N2v 2011
          فيروس كورونا 2012
          فيروس موشيانج باراميكس [46] 2012
          H7N9 2013
          فيروس باراروبولا سوسوجا 2013
          H10N8 [47] 2013
          الشيكونغونيا منطقة البحر الكاريبي 2013
          فيروس بورنو السنجاب المتنوع 1 [دي] 2013
          Colpodella sp. هيلونغجيانغ [48] الصين 2013
          مرض فيروس الإيبولا [49] غرب افريقيا 2014
          H5N6 2014
          حمى لاسا بنين 2014
          فيروس بوربون الولايات المتحدة الأمريكية 2014
          فيروس زيكا [50] الأمريكتان 2015
          حمى القرم والكونغو النزفية إسبانيا 2016
          الشيكونغونيا باكستان 2016
          حمى لاسا توجو 2016
          فيروس نتويتوي [51] أوغندا 2016
          جدرى القرود نيجيريا 2017
          حمى صفراء البرازيل 2017
          فيروس التهاب الكبد الفيروسي E [52] 2017
          الدودة الغينية تشاد 2018
          مرض لايم 2018
          H7N4 2018
          جدرى القرود ليبيريا ، المملكة المتحدة 2018
          فيروس نيباه الهند 2018
          SARS-CoV-2 [11] جائحة عالمي 2019 إلى الوقت الحاضر

          متابعة لمدة 40 شهرًا للناجين من مرض فيروس الإيبولا في غينيا (PostEbogui) تكشف عن اكتشاف طويل الأمد لحمض الريبونوكلييك الفيروسي للإيبولا في السائل المنوي وحليب الثدي

          خلفية: مع تزايد تواتر وتأثير تفشي مرض فيروس الإيبولا (EVD) الذي يتضح من الأوبئة الحديثة ، هناك حاجة ماسة إلى فهم جيد لمدى مقاومة الفيروس أو اكتشاف الحمض النووي الريبي (RNA) في سوائل الجسم من الناجين.

          أساليب: تمت دراسة إفراز الحمض النووي الريبي لفيروس الإيبولا بالمقايسات الجزيئية في السائل المنوي (العدد = 1368) والبول (العدد = 1875) والسائل المهبلي العنقي (العدد = 549) واللعاب (العدد = 900) وحليب الثدي (العدد = 168) والبراز ( n = 558) من الناجين من مرض فيروس الإيبولا في غينيا (مجموعة PostEbogui ، n = 802) في فترة أساس منتظمة حتى 40 شهرًا بعد التضمين.

          نتائج: تم اختبار سبعة وعشرين من أصل 277 (9.8٪) من الناجين من الذكور إيجابية للإيبولا RNA في عينة واحدة على الأقل من السائل المنوي. قدرت احتمالية بقاء الحمض النووي الريبي إيجابي الإيبولا في السائل المنوي بـ 93.02٪ و 60.12٪ بعد 3 و 6 أشهر. كان الحمض النووي الريبي الفيروسي في السائل المنوي أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من آلام العين (ص = .036) ، آلام المفاصل (ص = .047) ، ومستويات عالية من الأجسام المضادة لمستضدات فيروس الإيبولا (بروتين نووي [ص = .001] ، بروتين سكري [ص = .05] ، والبروتين الفيروسي 40 [ص = .05]).نادرًا ما تم اكتشاف الحمض النووي الريبي للإيبولا في سوائل الجسم التالية من الناجين من مرض فيروس الإيبولا: اللعاب (1 من 454) ، والبول (2 من أصل 593) ، وحليب الثدي (2 من أصل 168) ، وإفرازات عنق الرحم المهبلية (0 من 273) ، والبراز (0 من أصل 273) 330). تم اكتشاف حمض الريبونوكليك في حليب الثدي بعد شهر واحد من الولادة ولكن بعد 500 يوم من تفريغ وحدة علاج الإيبولا (ETU) في امرأة واحدة أصبحت حاملاً بعد 7 أشهر من خروجها من ETU.

          الاستنتاجات: أكد تكرار وجود الحمض النووي الريبي الفيروسي في السائل المنوي واحتمال وجوده على المدى الطويل أن تدابير الوقاية المنهجية في الذكور الناجين مطلوبة. تشير ملاحظتنا في حليب الثدي إلى أن معرفتنا بالمخزون الفيروسي في المواقع ذات الامتيازات المناعية وتأثيرها لا تزال غير مكتملة.

          الكلمات الدالة: سوائل جسم الإيبولا غينيا من حليب الثدي.

          © المؤلف (المؤلفون) 2019. تم النشر بواسطة مطبعة جامعة أكسفورد نيابة عن جمعية الأمراض المعدية الأمريكية.


          1. Paessler S، Walker DH. التسبب في الحمى النزفية الفيروسية. Annu القس باتول (2013) 8: 411 & # x0201340. دوى: 10.1146 / أنوريف باثول-020712-164041

          2. Sch & # x000F6nrich G، Raftery MJ. خلايا النواء وإنتاج الصفائح الدموية أثناء العدوى الفيروسية. In: Schulze H، Italiano J، editors. البيولوجيا الجزيئية والخلوية لتكوين الصفائح الدموية. سويسرا: سبرينغر (2016). ص. 351 & # x0201362.

          3. Falzarano D، Bente DA. نماذج حيوانية للحمى النزفية الفيروسية. كلين ميكروبيول تصيب (2015). دوى: 10.1111 / 1469-0691.12630

          4. جوين بي بي ، هولبروك إم آر. نماذج حيوانية للعدوى الفيروسية للـ RNA شديدة الإمراض: فيروسات الحمى النزفية. Res المضادة للفيروسات (2008) 78 (1): 79 & # x0201390. دوى: 10.1016 / j.antiviral.2007.10.002

          5. سميث DR ، هولبروك إم آر ، جوين بي بي. نماذج حيوانية من الحمى النزفية الفيروسية. Res المضادة للفيروسات (2014) 112: 59 & # x0201379. دوى: 10.1016 / j.antiviral.2014.10.001

          6. بريسكوت جي ، فيلدمان هـ. الفئران المؤنسنة & # x02013 نموذج مرض حيواني جديد لفيروس الإيبولا؟ J تصيب ديس (2016) 213 (5): 691 & # x020133. دوى: 10.1093 / infdis / jiv539

          7. نماذج Zellweger RM و Shresta S. Mouse لدراسة مناعة فيروس حمى الضنك ومرضه. الجبهة المناعية (2014) 5:151. دوى: 10.3389 / fimmu.2014.00151

          8. كونولي بي إم ، ستيل كي ، ديفيس كي جي ، جيسبرت تي دبليو ، كيل دبليو إم ، جاكس إن كيه ، وآخرون. التسبب في عدوى فيروس الإيبولا التجريبية في خنازير غينيا. J تصيب ديس (1999) 179 (ملحق 1): S203 & # x0201317. دوى: 10.1086 / 514305

          9. Ebihara H ، Zivcec M ، Gardner D ، Falzarano D ، LaCasse R ، Rosenke R ، et al. نموذج للهامستر الذهبي السوري يلخص حمى الإيبولا النزفية. J تصيب ديس (2013) 207 (2): 306 & # x0201318. دوى: 10.1093 / infdis / jis626

          10. هوبر جي دبليو ، لارسن تي ، كاستر دي إم ، شماليون سي إس. نموذج مرض فتاك لمتلازمة الرئة بفيروس هانتا. علم الفيروسات (2001) 289 (1): 6 & # x0201314. دوى: 10.1006 / viro.2001.1133

          11. Ebihara H ، Takada A ، Kobasa D ، Jones S ، Neumann G ، Theriault S ، et al. المحددات الجزيئية لضراوة فيروس الإيبولا في الفئران. بلوس باثوج (2006) 2 (7): e73. دوى: 10.1371 / journal.ppat.0020073

          12. Valmas C، Basler CF. يعادي فيروس ماربورغ VP40 إشارات الإنترفيرون بطريقة خاصة بالأنواع. ياء فيرول (2011) 85 (9): 4309 & # x0201317. دوى: 10.1128 / JVI.02575-10

          13. Kamel-Reid S، Dick JE. تطعيم الفئران التي تعاني من نقص المناعة بالخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية. علم (1988) 242 (4886): 1706 & # x020139. دوى: 10.1126 / العلوم .2904703

          14. Akkina R. جيل جديد من الفئران المؤنسنة لبحوث الفيروسات: الجوانب المقارنة وآفاق المستقبل. علم الفيروسات (2013) 435 (1): 14 & # x0201328. دوى: 10.1016 / j.virol.2012.10.007

          15. جعل إرنست دبليو الفئران أنسنة في الأمراض المعدية. شركات Immunol Microbiol تصيب ديس (2016) 49:29 & # x0201338. دوى: 10.1016 / j.cimid.2016.08.006

          16. فوجيوارا س. الفئران المؤنسنة: لمحة موجزة عن تطبيقاتها المتنوعة في البحوث الطبية الحيوية. J خلية فيزيول (2017). دوى: 10.1002 / jcp.26022

          17. Walsh NC، Kenney LL، Jangalwe S، Aryee KE، Greiner DL، Brehm MA، et al. نماذج الفئران المتوافقة مع البشر للأمراض السريرية. Annu Rev Pathol (2017) 12: 187 & # x02013215. دوى: 10.1146 / أنوريف باثول-052016-100332

          18. بوسيو سم ، أمان مج ، غروغان سي ، هوجان آر ، روثيل جي ، نيغلي دي ، وآخرون. تتكاثر فيروسات الإيبولا وماربورغ في الخلايا المتغصنة المشتقة من الخلية الأحادية دون التسبب في إنتاج السيتوكينات والنضج الكامل. J تصيب ديس (2003) 188 (11): 1630 & # x020138. دوى: 10.1086 / 379199

          19. Geisbert TW، Hensley LE، Larsen T، Young HA، Reed DS، Geisbert JB، et al. التسبب في حمى الإيبولا النزفية في قرود المكاك cynomolgus: دليل على أن الخلايا المتغصنة هي أهداف مبكرة ومستمرة للعدوى. أنا J باتول (2003) 163 (6): 2347 & # x0201370. دوى: 10.1016 / S0002-9440 (10) 63591-2

          20. Mahanty S و Hutchinson K و Agarwal S و McRae M و Rollin PE و Pulendran B. ياء إمونول (2003) 170 (6): 2797 & # x02013801. دوى: 10.4049 / جيمونول.170.6.2797

          21. Marsac D ، Garcia S ، Fournet A ، Aguirre A ، Pino K ، Ferres M ، et al. تُعزز إصابة الخلايا المتغصنة المشتقة من الخلايا الوحيدات البشرية بواسطة فيروس هانتا ANDES الحالة المؤيدة للالتهابات ، وإفراز MMP-9 النشط ويعزز بشكل غير مباشر نفاذية البطانة. فيرول ج (2011) 8: 223. دوى: 10.1186 / 1743-422X-8-223

          22. Negrotto S، Mena HA، Ure AE، Jaquenod De Giusti C، Bollati-Fogolin M، Vermeulen EM، et al. أثارت الخلايا المتغصنة البلازمية البشرية استجابات مختلفة بعد الإصابة بسلالات فيروس جونين الممرضة وغير الممرضة. ياء فيرول (2015) 89 (14): 7409 & # x0201313. دوى: 10.1128 / JVI.01014-15

          23. رافتري إم جي ، كراوس إيه إيه ، أولريش آر ، كروجر دي إتش ، شونريتش جي. عدوى فيروس هانتا للخلايا المتغصنة. ياء فيرول (2002) 76 (21): 10724 & # x0201333. دوى: 10.1128 / JVI.76.21.10724-10733.2002

          24. Wu SJ ، Grouard-Vogel G ، Sun W ، Mascola JR ، Brachtel E ، Putvatana R ، et al. خلايا لانجرهانز الجلدية البشرية هي أهداف لعدوى فيروس حمى الضنك. نات ميد (2000) 6 (7): 816 & # x0201320. دوى: 10.1038 / 77553

          25. Screaton G ، Mongkolsapaya J ، Yacoub S ، Roberts C. رؤى جديدة في علم أمراض المناعة والسيطرة على عدوى فيروس حمى الضنك. نات ريف إمونول (2015) 15 (12): 745 & # x0201359. دوى: 10.1038 / nri3916

          26. Barreiro LB، Quintana-Murci L. من الجينات التطورية إلى المناعة البشرية: كيف يشكل الانتقاء جينات الدفاع المضيفة. نات ريف جينيت (2010) 11 (1): 17 & # x0201330. دوى: 10.1038 / nrg2698

          27. Mestas J، Hughes CC. من الفئران وليس الرجال: الاختلافات بين الفأر والمناعة البشرية. ياء إمونول (2004) 172 (5): 2731 & # x020138. دوى: 10.4049 / جيممونول .172.5.2731

          28. Zschaler J ، Schlorke D ، Arnhold J. الاختلافات في الاستجابة المناعية الفطرية بين الإنسان والفأر. كريت ريف إمونول (2014) 34 (5): 433 & # x0201354. دوى: 10.1615 / CritRevImmunol.2014011600

          29. Barreiro LB، Marioni JC، Blekhman R، Stephens M، Gilad Y. مقارنة وظيفية لمسارات الإشارات المناعية الفطرية في الرئيسيات. بلوس جينيت (2010) 6 (12): e1001249. دوى: 10.1371 / journal.pgen.1001249

          30. Magalhaes I ، Vudattu NK ، Ahmed RK ، Kuhlmann-Berenzon S ، Ngo Y ، Sizemore DR ، وآخرون. يكشف التنميط المناعي الخلوي عالي المحتوى عن الاختلافات بين قرود الريسوس والرجال. علم المناعة (2010) 131 (1): 128 & # x0201340. دوى: 10.1111 / j.1365-2567.2010.03284.x

          31. Hesselton RM، Greiner DL، Mordes JP، Rajan TV، Sullivan JL، Shultz LD. مستويات عالية من التطعيم بالخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي وتعزيز القابلية للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 في الفئران NOD / LtSz-scid / scid. J تصيب ديس (1995) 172 (4): 974 & # x0201382. دوى: 10.1093 / infdis / 172.4.974.003

          32. شولتز إل دي ، شفايتزر بي إيه ، كريستيانسون إس دبليو ، جوت بي ، شويتزر آي بي ، تينينت بي ، وآخرون. عيوب متعددة في الوظيفة المناعية الفطرية والتكيفية في الفئران NOD / LtSz-scid. ياء إمونول (1995) 154 (1): 180 & # x0201391.

          33. Takenaka K ، Prasolava TK ، Wang JC ، Mortin-Toth SM ، Khalouei S ، Gan OI ، et al. ينظم تعدد الأشكال في سيربا انصهار الخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية. نات إمونول (2007) 8 (12): 1313 & # x0201323. دوى: 10.1038 / ني 1527

          34. Ishikawa F و Yasukawa M و Lyons B و Yoshida S و Miyamoto T و Yoshimoto G et al. تطوير الدم البشري الوظيفي والجهاز المناعي في مستقبلات NOD / SCID / IL2 سلسلة (خالية) الفئران. دم (2005) 106 (5): 1565 & # x0201373. دوى: 10.1182 / blood-2005-02-0516

          35. Ito M ، Hiramatsu H ، Kobayashi K ، Suzue K ، Kawahata M ، Hioki K ، et al. فأر NOD / SCID / gamma (c) (فارغ): نموذج فأر متلقي ممتاز لتطعيم الخلايا البشرية. دم (2002) 100 (9): 3175 & # x0201382. دوى: 10.1182 / blood-2001-12-0207

          36. شولتز إل.د ، ليونز بل ، بورزينسكي إل إم ، جوت بي ، تشين إكس ، شليف إس ، وآخرون. تطور الخلايا الليمفاوية البشرية والخلايا النخاعية في الفئران الخالية من غاما IL2R / LtSz-scid والمطعمة بالخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية. ياء إمونول (2005) 174 (10): 6477 & # x0201389. دوى: 10.4049 / جيمونول.174.10.6477

          37. Audige A ، Rochat MA ، Li D ، Ivic S ، Fahrny A ، Muller CKS ، et al. إعادة تكوين الكريات البيض على المدى الطويل في فئران موردي المواد النووية المزروعة بخلايا جذعية مكونة للدم في دم الحبل السري البشري وخلايا سلف. BMC إمونول (2017) 18 (1): 28. دوى: 10.1186 / s12865-017-0209-9

          38. Traggiai E، Chicha L، Mazzucchelli L، Bronz L، Piffaretti JC، Lanzavecchia A، et al. تطوير جهاز مناعي تكيفي بشري في الفئران المزروعة بخلايا دم الحبل السري. علم (2004) 304 (5667): 104 & # x020137. دوى: 10.1126 / العلوم .1093933

          39. Kotloff DB، Bosma MJ، Ruetsch NR. V (D) J إعادة التركيب في الخلايا البريتونية B للفئران المتسربة. J إكسب ميد (1993) 178 (6): 1981 & # x0201394. دوى: 10.1084 / jem.178.6.1981

          40. جارسيا ج. منصات في الجسم الحي لتحليل استمرارية فيروس نقص المناعة البشرية واستئصاله. ياء كلين إنفست (2016) 126 (2): 424 & # x0201331. دوى: 10.1172 / JCI80562

          41. Rongvaux A و Takizawa H و Strowig T و Willinger T و Eynon EE و Flavell RA وآخرون. فئران نظام الدم اللمفاوي البشري: الاستخدام الحالي والإمكانات المستقبلية للطب. Annu Rev Immunol (2013) 31: 635 & # x0201374. دوى: 10.1146 / annurev-immunol-032712-095921

          42. Theocharides AP، Rongvaux A، Fritsch K، Flavell RA، Manz MG. فئران نظام الدم اللمفاوي المتوافقة مع البشر. الدم (2016) 101 (1): 5 & # x0201319. دوى: 10.3324 / haematol.2014.115212

          43. Jaiswal S، Pearson T، Friberg H، Shultz LD، Greiner DL، Rothman AL، et al. عدوى فيروس حمى الضنك و HLA-A2 الخاص بالفيروس يحد من الاستجابات المناعية في الفئران IL2rgammanull المتوافقة مع البشر. بلوس واحد (2009) 4 (10): e7251. دوى: 10.1371 / journal.pone.0007251

          44. شولتز إل.د ، سايتو ، ناجيما واي ، تاناكا إس ، أوشي تي ، توميزاوا إم ، وآخرون. توليد مجموعات فرعية وظيفية من الخلايا التائية البشرية مع استجابات مناعية مقيدة بـ HLA في فئة HLA الأولى معبرة عن الفئران المتوافقة مع البشر NOD / SCID / IL2r gamma (خالية). Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107 (29): 13022 & # x020137. دوى: 10.1073 / pnas.1000475107

          45. Strowig T ، Gurer C ، Ploss A ، Liu YF ، Arrey F ، Sashihara J ، et al. تمهيد لاستجابات الخلايا التائية الواقية ضد الأورام التي يسببها الفيروس في الفئران بمكونات جهاز المناعة البشري. J إكسب ميد (2009) 206 (6): 1423 & # x0201334. دوى: 10.1084 / jem.20081720

          46. ​​Danner R ، Chaudhari SN ، Rosenberger J ، Surls J ، Richie TL ، Brumeanu TD ، et al. يعتبر التعبير عن جزيئات HLA من الدرجة الثانية في NOD المتوافق مع البشر. الفئران Rag1KO.IL2RgcKO أمر بالغ الأهمية لتطوير ووظيفة الخلايا التائية والبائية البشرية. بلوس واحد (2011) 6 (5): e19826. دوى: 10.1371 / journal.pone.0019826

          47. Majji S ، Wijayalath W ، Shashikumar S ، Pow-Sang L ، Villasante E ، Brumeanu TD ، et al. التأثير التفاضلي لجينات HLA class-I مقابل جينات الفئة II المحورة على إعادة تكوين الخلايا T و B البشرية ووظيفتها في الفئران NRG. مندوب علوم (2016) 6: 28093. دوى: 10.1038 / srep28093

          48. سوزوكي إم ، تاكاهاشي تي ، كاتانو الأول ، إيتو آر ، إيتو إم ، هاريغاي إتش وآخرون. تحريض الاستجابات المناعية الخلطية البشرية في رواية HLA-DR التي تعبر عن الجينات المعدلة وراثيا NOD / Shi-scid / gammacnull mouse. Int إمونول (2012) 24 (4): 243 & # x0201352. دوى: 10.1093 / intimm / dxs045

          49. Lan P، Tonomura N، Shimizu A، Wang S، Yang YG. إعادة تكوين جهاز مناعة بشري وظيفي في الفئران التي تعاني من نقص المناعة من خلال الجمع بين الغدة الصعترية الجنينية البشرية / الكبد وزرع الخلايا CD34 & # 43. دم (2006) 108 (2): 487 & # x0201392. دوى: 10.1182 / دم -2005-11-4388

          50. Melkus MW ، Estes JD ، Padgett-Thomas A ، Gatlin J ، Denton PW ، Othieno FA ، et al. الفئران المتوافقة مع البشر تقوم باستجابات مناعية تكيفية وفطرية محددة لـ EBV و TSST-1. نات ميد (2006) 12 (11): 1316 & # x0201322. دوى: 10.1038 / نانومتر 1431

          51. Chen Q، Khoury M، Chen J. يحسن التعبير عن السيتوكينات البشرية بشكل كبير إعادة تكوين خلايا سلالة دم بشرية محددة في الفئران المتوافقة مع البشر. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) 106 (51): 21783 & # x020138. دوى: 10.1073 / pnas.0912274106

          52. Hu Z، Van Rooijen N، Yang YG. تمنع البلاعم إعادة تكوين خلايا الدم الحمراء البشرية في الفئران التي تعاني من نقص المناعة. دم (2011) 118 (22): 5938 & # x0201346. دوى: 10.1182 / دم-2010-11-321414

          53. Hu Z، Yang YG. إعادة التكوين الكامل للصفائح الدموية البشرية في الفئران المتوافقة مع البشر بعد نضوب البلاعم. دم (2012) 120 (8): 1713 & # x020136. دوى: 10.1182 / blood-2012-01-407890

          54. كوغلان إيه إم ، فريلي إس جيه ، روبسون إم جي. الفئران المؤنسنة لها العدلات البشرية الوظيفية. طرق المناعة J. (2012) 385 (1 & # x020132): 96 & # x02013104. دوى: 10.1016 / j.jim.2012.08.005

          55. Doshi M، Koyanagi M، Nakahara M، Saeki K، Saeki K، Yuo A. تحديد العدلات البشرية أثناء الالتهاب المستحث تجريبياً في الفئران باستخدام CD34 & # 43 المزروعة من دم الحبل السري البشري. Int J هيماتول (2006) 84 (3): 231 & # x020137. دوى: 10.1532 / IJH97.06040

          56. Tanaka S و Saito Y و Kunisawa J و Kurashima Y و Wake T و Suzuki N وآخرون. تطوير مجموعات فرعية من النخاع العظمي البشري الناضج والوظيفي في الفئران NOD / SCID / IL2rgammaKO المكونة للدم. ياء إمونول (2012) 188 (12): 6145 & # x0201355. دوى: 10.4049 / جيمونول.1103660

          57. Gille C ، Orlikowsky TW ، Spring B ، Hartwig UF ، Wilhelm A ، Wirth A ، et al. الوحيدات المشتقة من الفئران الوليدية NOD / SCID / IL2Rgamma (الفارغة) غير ناضجة ظاهريًا وتظهر ضعفًا وظيفيًا. همهمة إمونول (2012) 73 (4): 346 & # x0201354. دوى: 10.1016 / j.humimm.2012.01.006

          58. Huntington ND ، Legrand N ، Alves NL ، Jaron B ، Weijer K ، Plet A ، et al. يعزز العرض العابر لـ IL-15 تطور الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية وتمايزها في الجسم الحي. J إكسب ميد (2009) 206 (1): 25 & # x0201334. دوى: 10.1084 / jem.20082013

          59. Strowig T ، Chijioke O ، Carrega P ، Arrey F ، Meixlsperger S ، Ramer PC ، وآخرون. تتطلب الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية للفئران مع مكونات الجهاز المناعي البشري المعاد تكوينها تنشيطًا مسبقًا لاكتساب الكفاءة الوظيفية. دم (2010) 116 (20): 4158 & # x0201367. دوى: 10.1182 / blood-2010-02-270678

          60. Rathinam C، Poueymirou WT، Rojas J، Murphy AJ، Valenzuela DM، Yancopoulos GD، et al. التمايز الفعال ووظيفة الضامة البشرية في الفئران المتوافقة مع البشر CSF-1. دم (2011) 118 (11): 3119 & # x0201328. دوى: 10.1182 / blood-2010-12-326926

          61. Rongvaux A، Willinger T، Martinek J، Strowig T، Gearty SV، Teichmann LL، et al. تطوير ووظيفة الخلايا المناعية الفطرية للإنسان في نموذج الماوس المتوافق مع البشر. Nat Biotechnol (2014) 32 (4): 364 & # x0201372. دوى: 10.1038 / nbt.2858

          62. Rongvaux A ، Willinger T ، Takizawa H ، Rathinam C ، Auerbach W ، Murphy AJ ، et al. تدعم الفئران البشرية التي تدق بالثرومبوبويتين بكفاءة تكوين الدم البشري في الجسم الحي. Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108 (6): 2378 & # x0201383. دوى: 10.1073 / pnas.1019524108

          63. Willinger T ، Rongvaux A ، Takizawa H ، Yancopoulos GD ، Valenzuela DM ، Murphy AJ ، et al. تدعم الفئران البشرية IL-3 / GM-CSF تطور البلاعم السنخية البشرية والاستجابات المناعية البشرية في الرئة. Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108 (6): 2390 & # x020135. دوى: 10.1073 / pnas.1019682108

          64. Landel CP ، Dunlap J ، Patton JB ، Manser T. سلالة من الخلايا الجذعية الجنينية ذات كفاءة في السلالة الجرثومية من الفئران NOD.Cg-Prkdc (scid) Il2rg (tm1Wjl) / SzJ (NSG). الدقة المعدلة وراثيا (2013) 22 (1): 179 & # x0201385. دوى: 10.1007 / s11248-012-9629-8

          65. Billerbeck E، Barry WT، Mu K، Dorner M، Rice CM، Ploss A. تطوير CD4 البشري & # 43FoxP3 & # 43 الخلايا التائية التنظيمية في عامل الخلايا الجذعية البشرية - عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة - البلاعم - والإنترلوكين- 3-التعبير عن NOD-SCID IL2Rgamma (خالية) الفئران المتوافقة مع البشر. دم (2011) 117 (11): 3076 & # x0201386. دوى: 10.1182 / blood-2010-08-301507

          66. Brehm MA ، Racki WJ ، Leif J ، Burzenski L ، Hosur V ، Wetmore A ، et al. يتم تعزيز انصهار الخلايا الجذعية السرطانية البشرية في الفئران الخالية من NOD-scid IL2rgamma حديثي الولادة من خلال التعبير المحور وراثيًا عن SCF البشري المرتبط بالغشاء. دم (2012) 119 (12): 2778 & # x0201388. دوى: 10.1182 / blood-2011-05-353243

          67. Coughlan AM، Harmon C، Whelan S، O & # x02019Brien EC، O & # x02019Reilly VP، Crotty P، et al. النقش النخاعي في الفئران المتوافقة مع البشر: تأثير عامل تحفيز مستعمرة المحببات وسلالة الماوس المعدلة وراثيا. تطوير الخلايا الجذعية (2016) 25 (7): 530 & # x0201341. دوى: 10.1089 / scd.2015.0289

          68. Wunderlich M ، Chou FS ، Link KA ، Mizukawa B ، Perry RL ، Carroll M ، et al. تم تحسين كفاءة AML xenograft بشكل كبير في الفئران NOD / SCID-IL2RG التي تعبر بشكل أساسي عن SCF البشري و GM-CSF و IL-3. سرطان الدم (2010) 24 (10): 1785 & # x020138. دوى: 10.1038 / leu.2010.158

          69. بهات S ، Gething PW ، برادي OJ ، ميسينا JP ، Farlow AW ، Moyes CL ، وآخرون. التوزيع العالمي وعبء حمى الضنك. طبيعة سجية (2013) 496 (7446): 504 & # x020137. دوى: 10.1038 / nature12060

          70. Simmons CP، Farrar JJ، Nguyen V، Wills B. Dengue. إن إنجل جي ميد (2012) 366 (15): 1423 & # x0201332. دوى: 10.1056 / NEJMra1110265

          71. Bente DA، Melkus MW، Garcia JV، Rico-Hesse R. حمى الضنك في فئران NOD / SCID المتوافقة مع البشر. ياء فيرول (2005) 79 (21): 13797 & # x020139. دوى: 10.1128 / JVI.79.21.13797-13799.2005

          72. Mota J، Rico-Hesse R. تظهر الفئران المتوافقة مع البشر علامات سريرية لحمى الضنك وفقًا للنمط الجيني للفيروس المصاب. ياء فيرول (2009) 83 (17): 8638 & # x0201345. دوى: 10.1128 / JVI.00581-09

          73. Mota J، Rico-Hesse R. داء الضنك المداري لفيروس حمى الضنك في الفئران المؤنسنة يلخص حمى الضنك البشرية. بلوس واحد (2011) 6 (6): e20762. دوى: 10.1371 / journal.pone.0020762

          74. Sridharan A، Chen Q، Tang KF، Ooi EE، Hibberd ML، Chen J. إن تثبيط نمو خلايا النواء الضخمة في نخاع العظم يكمن وراء قلة الصفيحات التي يسببها فيروس حمى الضنك في الفئران المتوافقة مع البشر. ياء فيرول (2013) 87 (21): 11648 & # x0201358. دوى: 10.1128 / JVI.01156-13

          75.Balsitis SJ و Coloma J و Castro G و Alava A و Flores D و McKerrow JH وآخرون. Tropism لفيروس حمى الضنك في الفئران والبشر المحدد بواسطة البروتين غير الإنشائي الفيروسي 3 - المناعة. أنا J تروب ميد هيج (2009) 80 (3): 416 & # x0201324. دوى: 10.4269 / ajtmh.2009.80.416

          76. Cox J، Mota J، Sukupolvi-Petty S، Diamond MS، Rico-Hesse R. إن توصيل عضة البعوض لفيروس حمى الضنك تعزز الاستمناع والتسبب في المرض في الفئران المتوافقة مع البشر. ياء فيرول (2012) 86 (14): 7637 & # x0201349. دوى: 10.1128 / JVI.00534-12

          77. Malavige GN، Ogg GS. التسبب في تسرب الأوعية الدموية في عدوى فيروس حمى الضنك. علم المناعة (2017) 151: 261 & # x020139. دوى: 10.1111 / إم .12748

          78. Kuruvilla JG ، Troyer RM ، Devi S ، Akkina R. عدوى فيروس حمى الضنك والاستجابة المناعية في الفئران المتوافقة مع البشر RAG2 (- / -) gamma (c) (- / -) (RAG-hu). علم الفيروسات (2007) 369 (1): 143 & # x0201352. دوى: 10.1016 / j.virol.2007.06.005

          79. Costa VV، Ye W، Chen Q، Teixeira MM، Preiser P، Ooi EE، et al. تنشط الخلايا التغصنية المصابة بفيروس حمى الضنك ، وليس الخلايا الوحيدة ، الخلايا القاتلة الطبيعية من خلال آلية تعتمد على التلامس تتضمن جزيئات الالتصاق. مبيو (2017) 8 (4): e741 & # x02013717. دوى: 10.1128 / مبيو.00741-17

          80. Jaiswal S، Pazoles P، Woda M، Shultz LD، Greiner DL، Brehm MA، et al. استجابات الخلايا التائية المحسنة الخلطية و HLA-A2 المقيدة بفيروس حمى الضنك في الفئران المتوافقة مع البشر BLT NSG. علم المناعة (2012) 136 (3): 334 & # x0201343. دوى: 10.1111 / j.1365-2567.2012.03585.x

          81. جايسوال إس ، سميث ك ، راميريز أ ، وودا إم ، بازولز بي ، شولتز إل دي ، وآخرون. تستحث عدوى فيروس حمى الضنك أجسامًا مضادة IgM بشرية تفاعلية بشكل واسع والتي تتعرف على الفيروسات السليمة في فئران BLT-NSG المتوافقة مع البشر. إكسب بيول ميد (مايوود) (2015) 240 (1): 67 & # x0201378. دوى: 10.1177 / 1535370214546273

          82. Jangalwe S، Shultz LD، Mathew A، Brehm MA. تم تحسين تطور الخلايا البائية في الفئران IL2Rgammanull المتوافقة مع البشر والتي تعبر جينيا عن عامل الخلايا الجذعية البشرية وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة والبلاعم والإنترلوكين 3. ديس التهاب المناعة (2016) 4 (4): 427 & # x0201340. دوى: 10.1002 / iid3.124

          83. Cui L ، و Hou J ، و Fang J ، و Lee YH ، و Costa VV ، و Wong LH ، وآخرون. فحص استقلاب المصل لنموذج الفأر المتوافق مع عدوى حمى الضنك. ياء فيرول (2017) 91: e00386-17. دوى: 10.1128 / JVI.00386-17

          84. Frias-Staheli N ، Dorner M ، Marukian S ، Billerbeck E ، Labitt RN ، Rice CM ، et al. فائدة الفئران المتوافقة مع البشر BLT لتحليل عدوى فيروس حمى الضنك واختبار الأدوية المضادة للفيروسات. ياء فيرول (2014) 88 (4): 2205 & # x0201318. دوى: 10.1128 / JVI.03085-13

          85. Robinson LN، Tharakaraman K، Rowley KJ، Costa VV، Chan KR، Wong YH، et al. تصميم موجه بالبنية لجسم مضاد لحمى الضنك موجه إلى حاتمة غير مناعية. زنزانة (2015) 162 (3): 493 & # x02013504. دوى: 10.1016 / j.cell.2015.06.057

          86. Baize S ، Pannetier D ، Oestereich L ، Rieger T ، Koivogui L ، Magassouba N ، et al. ظهور مرض فيروس الإيبولا في زائير في غينيا. إن إنجل جي ميد (2014) 371 (15): 1418 & # x0201325. دوى: 10.1056 / NEJMoa1404505

          87. Rougeron V، Feldmann H، Grard G، Becker S، Leroy EM. حمى الإيبولا وماربورغ النزفية. ياء كلين فيرول (2015) 64: 111 & # x020139. دوى: 10.1016 / j.jcv.2015.01.014

          88. Olival KJ، Hayman DT. الفيروسات الخيطية في الخفافيش: المعرفة الحالية والتوجهات المستقبلية. الفيروسات (2014) 6 (4): 1759 & # x0201388. دوى: 10.3390 / v6041759

          89. Feldmann H، Geisbert TW. حمى الإيبولا النزفية. لانسيت (2011) 377 (9768): 849 & # x0201362. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (10) 60667-8

          90. بريسكوت جي بي ، مارزي إيه ، سافرونتز دي ، روبرتسون إس جي ، فيلدمان إتش ، بيست إس إم. البيولوجيا المناعية لعدوى فيروس الإيبولا ولاسا. نات ريف إمونول (2017) 17 (3): 195 & # x02013207. دوى: 10.1038 / nri.2016.138

          91. Ruibal P ، Oestereich L ، Ludtke A ، Becker-Ziaja B ، Wozniak DM ، Kerber R ، et al. بصمة مناعية بشرية فريدة لمرض فيروس الإيبولا في غينيا. طبيعة سجية (2016) 533 (7601): 100 & # x020134. دوى: 10.1038 / nature17949

          92. Dahlke C ، Lunemann S ، Kasonta R ، Kreuels B ، Schmiedel S ، Ly ML ، et al. التوصيف الشامل للاستجابات المناعية الخلوية بعد الإصابة بفيروس الإيبولا. J تصيب ديس (2017) 215 (2): 287 & # x0201392. دوى: 10.1093 / infdis / jiw508

          93. Yamaoka S ، Banadyga L ، Bray M ، Ebihara H. نماذج الحيوانات الصغيرة لدراسة التسبب في الفيروسات الخيطية. كور أعلى ميكروبيول إمونول (2017). دوى: 10.1007 / 82_2017_9

          94. Bird BH، Spengler JR، Chakrabarti AK، Khristova ML، Sealy TK، Coleman-McCray JD، et al. نموذج الفئران المتوافق مع البشر لمرض فيروس الإيبولا يحاكي الاستجابات المناعية في الأمراض التي تصيب الإنسان. J تصيب ديس (2016) 213 (5): 703 & # x0201311. دوى: 10.1093 / infdis / jiv538

          95. Spengler JR ، Lavender KJ ، Martellaro C ، Carmody A ، Kurth A ، Keck JG ، et al. تكاثر فيروس الإيبولا والمرض دون علم أمراض المناعة في الفئران التي تعبر عن الجينات المحورة لدعم الخلايا اللمفاوية والنقوية البشرية. J تصيب ديس (2016) 214 (ملحق 3): S308 & # x0201318. دوى: 10.1093 / infdis / jiw248

          96. Ludtke A ، Oestereich L ، Ruibal P ، Wurr S ، Pallasch E ، Bockholt S ، et al. مرض فيروس الإيبولا في الفئران المزروعة بالخلايا الجذعية المكونة للدم البشرية. ياء فيرول (2015) 89 (8): 4700 & # x020134. دوى: 10.1128 / JVI.03546-14

          97. Elliott RM، Schmaljohn CS. بونيافيريدي. في: Knipe DM، Howley PM، editors. علم الفيروسات الحقول. فيلادلفيا ، الولايات المتحدة الأمريكية: Lippincott Williams & # x00026 Wilkins (2014). ص. 1244 & # x0201382.

          98. Bente DA، Forrester NL، Watts DM، McAuley AJ، Whitehouse CA، Bray M. Crimean-Congo الحمى النزفية: التاريخ ، وعلم الأوبئة ، والتسبب في المرض ، والمتلازمة السريرية والتنوع الجيني. Res المضادة للفيروسات (2013) 100 (1): 159 & # x0201389. دوى: 10.1016 / j.antiviral.2013.07.006

          99. Spengler JR ، Keating MK ، McElroy AK ، Zivcec M ، Coleman-McCray JD ، Harmon JR ، et al. تكشف حمى القرم والكونغو النزفية في الفئران المتوافقة مع البشر عن الخلايا الدبقية كأهداف أولية للعدوى العصبية. J تصيب ديس (2017) jix215. دوى: 10.1093 / infdis / jix215

          100. Kruger DH ، Figueiredo LT ، Song JW ، Klempa B. Hantaviruses & # x02013 مسببات الأمراض الناشئة عالميًا. ياء كلين فيرول (2015) 64: 128 & # x0201336. دوى: 10.1016 / j.jcv.2014.08.033

          101. Jonsson CB، Figueiredo LT، Vapalahti O. منظور عالمي حول بيئة فيروس هانتا وعلم الأوبئة والمرض. كلين ميكروبيول القس (2010) 23 (2): 412 & # x0201341. دوى: 10.1128 / CMR.00062-09

          102. كليمنت J ، ميس ف ، فان رانست م. الحمى النزفية المصحوبة بمتلازمة كلوية في الجديد ، ومتلازمة هانتا الرئوية في العالم القديم: paradi (se) gm فقدت أم استعادت؟ دقة الفيروس (2014) 187: 55 & # x020138. دوى: 10.1016 / j.virusres.2013.12.036

          103. شونريتش جي ، رانج إيه ، لوتيكي إن ، رافتري إم جي ، شاربونيل إن ، أولريش آر جي. المناعة التي يسببها فيروس هانتا في خزانات القوارض والبشر. القس إمونول (2008) 225: 163 & # x0201389. دوى: 10.1111 / j.1600-065X.2008.00694.x

          104. Vaheri A ، و Strandin T ، و Hepojoki J ، و Sironen T ، و Henttonen H ، و Makela S ، وآخرون. كشف ألغاز عدوى فيروس هانتا. نات ريف ميكروبيول (2013) 11 (8): 539 & # x0201350. دوى: 10.1038 / nrmicro3066

          105. Charbonnel N ، Pages M ، Sironen T ، Henttonen H ، Vapalahti O ، Mustonen J ، وآخرون. العوامل المناعية التي تؤثر على قابلية الإنسان والقوارض للإصابة بفيروس هانتا والمسار السريري لمرض فيروس هانتافيروس في البشر. الفيروسات (2014) 6 (5): 2214 & # x0201341. دوى: 10.3390 / v6052214

          106. Koma T و Yoshimatsu K و Nagata N و Sato Y و Shimizu K و Yasuda SP وآخرون. يعمل استنفاد العدلات على قمع فرط نفاذية الأوعية الدموية الرئوية وحدوث الوذمة الرئوية الناتجة عن عدوى فيروس هانتا في الفئران C.B-17 SCID. ياء فيرول (2014) 88 (13): 7178 & # x0201388. دوى: 10.1128 / JVI.00254-14

          107. لالواني ف ، رافتري إم جيه ، كوباك إل ، رانج إيه ، جيزي تي ، ماتاي إم ، وآخرون. تتطلب آليات Hantaviral التي تحرك عرض مستضد HLA من الفئة الأولى كلاً من RIG-I و TRIF. Eur J إمونول (2013) 43 (10): 2566 & # x0201376. دوى: 10.1002 / eji.201243066

          108. Markotic A ، Hensley L ، Daddario K ، Spik K ، Anderson K ، Schmaljohn C. تنتج فيروسات هانتا الممرضة تفاعلات مناعية مختلفة في خلايا THP-1 والوحيدات الأولية وتحفز تمايز وحيدات الإنسان إلى خلايا شبيهة بالتشجير. كول أنتروبول (2007) 31 (4): 1159 & # x0201367. دوى: 10.0000 / PMID18217475

          109. Schonrich G، Kruger DH، Raftery MJ. اضطراب الحاجز البطاني الناجم عن فيروس هانتا: العدلات موجودة على جدول الرواتب. ميكروبيول أمامي (2015) 6: 222. دوى: 10.3389 / fmicb.2015.00222

          110. رافتري إم جي ، لالواني بي ، كراوتكرمر إي ، بيترز تي ، شارفتر-كوتشانيك K ، كروجر آر ، وآخرون. يتوسط بيتا 2 إنتجرين في الإطلاق الناجم عن فيروس هانتا من مصائد العدلات خارج الخلية. J إكسب ميد (2014) 211 (7): 1485 & # x0201397. دوى: 10.1084 / jem.20131092

          111. شونريش جي ، رافتري إم جي. تصبح مصائد العدلات خارج الخلية فيروسية. الجبهة المناعية (2016) 7: 366. دوى: 10.3389 / fimmu.2016.00366

          112. Kobak L ، Raftery MJ ، Voigt S ، Kuhl AA ، Kilic E ، Kurth A ، et al. التسبب في الإصابة بفيروس هانتا في الفئران ذات جهاز المناعة المتوافق مع البشر. ياء الجنرال فيرول (2015) 96 (نقطة 6): 1258 & # x0201363. دوى: 10.1099 / vir.0.000087

          113- لوتيكي إن ، رافتري إم جيه ، لالواني بي ، لي إم إتش ، جيزي تي ، فويغت إس ، وآخرون. قم بالتبديل إلى تكاثر الفيروس عالي المستوى وتنظيم HLA من الفئة الأولى في التفرقة بين خلايا النواء بعد الإصابة بفيروس هانتا الممرض. علم الفيروسات (2010) 405 (1): 70 & # x0201380. دوى: 10.1016 / j.virol.2010.05.028

          114- كونولي أندرسن آم ، سوندبرغ إي ، أهلم سي ، هولتدين جيه ، بودان إم ، لارسون جيه ، وآخرون. زيادة تجلط الدم وتنشيط الصفائح الدموية في المرضى المصابين بفيروس هانتا. J تصيب ديس (2015) 212 (7): 1061 & # x020139. دوى: 10.1093 / infdis / jiv161

          115. Akkina R. الاستجابات المناعية البشرية وإمكانية تقييم اللقاح في الفئران المتوافقة مع البشر. أوبن بالعملة إمونول (2013) 25 (3): 403 & # x020139. دوى: 10.1016 / j.coi.2013.03.009

          116. Akkina R. الفئران المؤنسنة لدراسة الاستجابات المناعية البشرية وتوليد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية. طيف ميكروبيول (2014) 2 (2): 1 & # x0201312. دوى: 10.1128 / ميكروبيولسبك. AID-0003-2012

          الكلمات المفتاحية: الحمى النزفية الفيروسية ، الفئران المتوافقة مع البشر ، الفئران ذات الجهاز المناعي البشري ، التسبب في الإصابة بالفيروسات ، الفيروسات

          الاقتباس: Sch & # x000F6nrich G and Raftery MJ (2017) استكشاف المرض المناعي للحمى النزفية الفيروسية في الفئران ذات الجهاز المناعي البشري. أمام. إمونول. 8: 1202. دوى: 10.3389 / fimmu.2017.01202

          تم الاستلام: 19 يوليو 2017 القبول: 11 سبتمبر 2017
          تاريخ النشر: 26 سبتمبر 2017

          راميش أكينا ، جامعة ولاية كولورادو ، الولايات المتحدة

          فيجاي بانشاناثان ، جامعة بيردانا ، ماليزيا
          أكسل تي ليرر ، جامعة هاواي في مانوا ، الولايات المتحدة

          حقوق النشر: & # x000A9 2017 Sch & # x000F6nrich and Raftery. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يتم اعتماد المؤلف (المؤلفين) الأصلي أو المرخص له وأن يتم الاستشهاد بالنشر الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.