معلومة

14.4: تحفيز الخلايا على إفراز السيتوكينات - علم الأحياء

14.4: تحفيز الخلايا على إفراز السيتوكينات - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  1. حدد السيتوكين واشرح المقصود بعبارة "السيتوكينات متعددة الوجوه ، زائدة عن الحاجة ، ومتعددة الوظائف."
  2. اسم 3 السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية الفطرية عن طريق تحفيز الاستجابة الالتهابية.
  3. قم بتسمية مجموعة السيتوكينات التي تنظم المناعة الفطرية عن طريق منع ترجمة mRNA الفيروسي وعن طريق تحطيم الحمض النووي الريبي الفيروسي والخلايا المضيفة.
  4. اسم 4 السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية التكيفية.
  5. اسم 2 السيتوكينات التي تحفز تكون الدم.

السيتوكينات هي بروتينات ذات وزن جزيئي منخفض ، وهي بروتينات قابلة للذوبان يتم إنتاجها استجابة لمستضد وتعمل كمرسلين كيميائيين لتنظيم الجهاز المناعي الفطري والتكيفي. يتم إنتاجها تقريبًا من قبل جميع الخلايا المشاركة في المناعة الفطرية والتكيفية ، ولكن بشكل خاص عن طريق T helper (T.ح) الخلايا الليمفاوية. يؤدي تنشيط الخلايا المنتجة للسيتوكين إلى تحفيزهم على تصنيع وإفراز السيتوكينات الخاصة بهم. السيتوكينات ، بدورها ، قادرة على الارتباط بمستقبلات سيتوكين معينة على خلايا أخرى في الجهاز المناعي وتؤثر على نشاطها بطريقة ما. السيتوكينات متعددة الوجوه ، زائدة عن الحاجة ، ومتعددة الوظائف.

  • تعدد التوجهات يعني أن سيتوكين معين يمكن أن يعمل على عدد من أنواع مختلفة من الخلايا بدلاً من نوع خلية واحدة.
  • يشير فائض عن الحاجة إلى قدرة عدد من السيتوكينات المختلفة على القيام بنفس الوظيفة.
  • يعني متعدد الوظائف أن نفس السيتوكين قادر على تنظيم عدد من الوظائف المختلفة.

بعض السيتوكينات معادية من حيث أن أحد السيتوكينات يحفز وظيفة دفاعية معينة بينما يثبط سيتوكين آخر هذه الوظيفة. السيتوكينات الأخرى متآزرة حيث يكون لاثنين من السيتوكينات المختلفة تأثير أكبر في توليفة من أي من الاثنين لوحدهما. هناك ثلاث فئات وظيفية من السيتوكينات:

  1. السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية الفطرية ،
  2. السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية التكيفية ، و
  3. السيتوكينات التي تحفز تكون الدم.

السيتوكينات التي تنظم المناعة الفطرية

أ. يتم إنتاج السيتوكينات التي تنظم المناعة الفطرية في المقام الأول عن طريق البلعمات وحيدة النواة مثل البلاعم والخلايا التغصنية ، على الرغم من أنه يمكن أيضًا إنتاجها بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا البطانية والخلايا الظهارية المخاطية. يتم إنتاجها في المقام الأول استجابة للأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) مثل LPS ، ومونومرات الببتيدوغليكان ، وأحماض Teichoic ، والسيتوزين-الجوانين ثنائي النوكليوتيد غير الميثيل أو متواليات CpG في الجينومات البكتيرية والفيروسية ، والحمض النووي الريبي الفيروسي مزدوج السلسلة. تعمل السيتوكينات التي يتم إنتاجها استجابةً لـ PRRs على أسطح الخلايا ، مثل السيتوكينات الالتهابية IL-1 و IL-6 و IL-8 و TNF-alpha ، بشكل أساسي على الكريات البيض والخلايا البطانية التي تشكل الأوعية الدموية من أجل التعزيز والتحكم الاستجابات الالتهابية المبكرة (الشكل ( PageIndex {1} )).

يتم إنتاج السيتوكينات استجابةً لتقنيات PRR التي تتعرف على الأحماض النووية الفيروسية ، مثل الإنترفيرون من النوع الأول ، وتعمل بشكل أساسي على منع تكاثر الفيروس داخل الخلايا المضيفة المصابة (الشكل ( فهرس الصفحة {2} )).

الامثله تشمل:

  1. عامل نخر الورم ألفا (TNF-a): TNF-a هو السيتوكين الأساسي الذي يتوسط الالتهاب الحاد. كما أن الكميات المفرطة هي السبب الرئيسي للمضاعفات الجهازية مثل سلسلة الصدمات. تشمل الوظائف العمل على الخلايا البطانية لتحفيز الالتهاب ومسار التخثر. تحفيز الخلايا البطانية لإنتاج سيليكتينز ورابطات لانتاج كريات الدم البيضاء (الشكل ( فهرس الصفحة {1} )) أثناء التخلخل ؛ تحفيز الخلايا البطانية والضامة لإنتاج مواد كيميائية تساهم في التعرق ، والانجذاب الكيميائي ، وتجنيد الكريات البيض ؛ تحفيز الضامة على إفراز إنترلوكين 1 (IL-1) للتكرار ؛ تنشيط العدلات وتعزيز القتل خارج الخلية بواسطة العدلات ؛ تحفيز الكبد على إنتاج بروتينات المرحلة الحادة ، والعمل على العضلات والدهون لتحفيز الهدم لتحويل الطاقة. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر عامل نخر الورم سامًا للخلايا لبعض الخلايا السرطانية. يتفاعل مع الوطاء للحث على الحمى والنوم ؛ يحفز تخليق الكولاجين والكولاجيناز لتشكيل الأنسجة الندبية ؛ وينشط الضامة. يتم إنتاج عامل نخر الورم عن طريق الخلايا الوحيدة ، الضامة ، الخلايا المتغصنة ، تيح1 خلايا وخلايا أخرى.
  2. Interleukin-1 (IL-1): يعمل IL-1 بشكل مشابه لـ TNF من حيث أنه يتوسط الاستجابات الالتهابية الحادة. كما أنه يعمل بشكل تآزري مع عامل نخر الورم لتعزيز الالتهاب. تشمل وظائف IL-1 تعزيز الالتهاب. تنشيط مسار التخثر ، وتحفيز الكبد على إنتاج بروتينات المرحلة الحادة ، وتقويض الدهون لتحويل الطاقة ، وتحفيز الحمى والنوم ؛ يحفز تخليق الكولاجين والكولاجيناز لتشكيل النسيج الندبي ؛ يحفز تركيب عوامل الالتصاق على الخلايا البطانية والكريات البيض (الشكل ( فهرس الصفحة {1} )) للتشبع ؛ وينشط الضامة. يتم إنتاج IL-1 بشكل أساسي عن طريق الخلايا الوحيدة ، الضامة ، الخلايا المتغصنة ، الخلايا البطانية ، وبعض الخلايا الظهارية.
  3. Chemokines: Chemokines هي مجموعة من السيتوكينات التي تمكن من هجرة الكريات البيض من الدم إلى الأنسجة في موقع الالتهاب. إنها تزيد من تقارب الإنتجرينات الموجودة على الكريات البيض للرباطات الموجودة على جدار الأوعية الدموية (الشكل ( فهرس الصفحة {1} )) أثناء التعرق ، وتنظم البلمرة وإزالة البلمرة للأكتين في الكريات البيض للحركة والهجرة ، وتعمل كمجتذب كيميائي للكريات البيض. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تحفز بعض خلايا الدم البيضاء على إطلاق عوامل القتل الخاصة بها للقتل خارج الخلية وتحفيز بعض كرات الدم البيضاء على تناول بقايا الأنسجة التالفة. تنظم الكيموكينات أيضًا حركة الخلايا الليمفاوية البائية والخلايا اللمفاوية التائية والخلايا المتغصنة عبر العقد الليمفاوية والطحال. عندما يتم إنتاجها بكميات زائدة ، يمكن أن تؤدي الكيماويات إلى تلف الأنسجة السليمة كما يظهر في اضطرابات مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والالتهاب الرئوي والربو ومتلازمة الضائقة التنفسية لدى البالغين (ARDS) والصدمة الإنتانية. تتضمن أمثلة الكيميائيات IL-8 و MIP-1a و MIP-1b و MCP-1 و MCP-2 و MCP-3 و GRO-a و GRO-b و GRO-g و RANTES و eotaxin. يتم إنتاج الكيماويات بواسطة العديد من الخلايا بما في ذلك الكريات البيض والخلايا البطانية والخلايا الظهارية والأرومات الليفية.
  4. Interleukin-12 (IL-12): IL-12 هو الوسيط الأساسي للاستجابات المناعية الفطرية المبكرة للميكروبات داخل الخلايا. كما أنه محفز للمناعة الخلوية. يعمل على تحفيز تخليق الإنترفيرون جاما بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية ؛ يزيد من نشاط قتل الخلايا الليمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية السامة للخلايا ؛ ويحفز تمايز الخلايا الليمفاوية T4 الساذجة إلى T4 المنتجة للإنترفيرون جاماح1 خلايا. يتم إنتاجه بشكل رئيسي عن طريق الخلايا الضامة والخلايا التغصنية.
  5. النوع الأول من الإنترفيرون: تعدل الإنترفيرونات نشاط كل مكون تقريبًا من مكونات جهاز المناعة. يشمل النوع الأول من الإنترفيرون 13 نوعًا فرعيًا من مضاد للفيروسات ألفا و interferon-beta و interferon omega و interferon-kappa و interferon tau. (يوجد نوع واحد فقط من الإنترفيرون ، وهو الإنترفيرون جاما ، والذي يشارك في الاستجابة الالتهابية).

إن أقوى محفز للإنترفيرون من النوع الأول هو ارتباط الحمض النووي الفيروسي أو الحمض النووي الريبي بمستقبلات شبيهة بمستقبلات TLR-3 و TLR-7 و TLR-9 في الأغشية الداخلية.

  1. TLR-3 - يربط الحمض النووي الريبي الفيروسي مزدوج الشريطة ؛
  2. TLR-7 - يربط الحمض النووي الريبي الفيروسي أحادي السلسلة ، كما هو الحال في فيروس نقص المناعة البشرية ، الغني بأزواج النوكليوتيدات الجوانين / اليوراسيل ؛
  3. TLR-9 - يربط تسلسل ثنائي النوكليوتيد السيتوزين-الجوانين غير الميثيل (CpG DNA) الموجود في الجينوم البكتيري والفيروسي ولكنه غير شائع أو مقنع في الحمض النووي البشري والحمض النووي الريبي.

مستقبلات التعرف على نمط الإشارة الموجودة في سيتوبلازم الخلايا مثل RIG-1 و MDA-5 أيضًا تخليق الإشارات وإفراز الإنترفيرون من النوع الأول.

توفر الإنترفيرونات من النوع الأول ، التي تنتجها أي خلية مصابة بالفيروس تقريبًا ، استجابة مناعية فطرية مبكرة ضد الفيروسات. تحفز الإنترفيرون الخلايا غير المصابة على إنتاج إنزيمات قادرة على تحطيم الرنا المرسال. تظل هذه الإنزيمات غير نشطة حتى تصاب الخلية غير المصابة بفيروس. في هذه المرحلة ، يتم تنشيط الإنزيمات وتبدأ في تحلل الرنا المرسال الفيروسي والخلوي. هذا لا يمنع فقط تخليق البروتين الفيروسي ، بل إنه يقتل الخلية المصابة في النهاية (الشكل ( PageIndex {2} )). بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب النوع الأول من الإنترفيرون أيضًا في إنتاج الخلايا المصابة إنزيمات تتداخل مع نسخ الحمض النووي الريبي الفيروسي أو الحمض النووي. كما أنها تعزز دفاعات الجسم عن طريق تعزيز أنشطة CTLs ، والضامة ، والخلايا التغصنية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا المنتجة للأجسام المضادة.

العمل المضاد للفيروسات للإنترفيرون يحفز الخلايا غير المصابة على إنتاج إنزيمات قادرة على تحطيم الرنا المرسال. هذا لا يمنع فقط تخليق البروتين الفيروسي ، بل إنه يقتل الخلية المصابة في النهاية.

تحفز الإنترفيرون من النوع الأول أيضًا تعبير مستضد MHC-I اللازم للتعرف على المستضدات بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا ؛ زيادة الضامة ، الخلية القاتلة الطبيعية ، الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا ، ونشاط الخلايا اللمفاوية البائية ؛ وتسبب الحمى. يتم إنتاج الإنترفيرون ألفا عن طريق الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الوحيدة / الضامة ؛ مضاد للفيروسات بيتا عن طريق الخلايا المصابة بالفيروس ، والخلايا الليفية ، والضامة ، والخلايا الظهارية ، والخلايا البطانية.

6. انترلوكين 6 (IL-6): وظائف IL-6 لتحفيز الكبد لإنتاج بروتينات المرحلة الحادة. يحفز تكاثر الخلايا الليمفاوية B. ويزيد من إنتاج العدلات. يتم إنتاج IL-6 بواسطة العديد من الخلايا بما في ذلك الخلايا اللمفاوية التائية ، والضامة ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا البطانية ، والأرومات الليفية.

7. انترلوكين 10 (IL-10): IL-10 هو مثبط للخلايا الضامة المنشطة والخلايا التغصنية ، وبالتالي ، ينظم المناعة الفطرية والمناعة الخلوية. يثبط IL-10 إنتاجها من IL-12 ، وجزيئات التحفيز المشترك ، وجزيئات MHC-II ، وكلها ضرورية للمناعة الخلوية. يتم إنتاج IL-10 بشكل أساسي بواسطة الضامة ، و T.ح2 خلايا.

8. انترلوكين 15 (IL-15): يحفز IL-15 تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية وتكاثر الخلايا اللمفاوية T8 في الذاكرة. يتم إنتاج IL-15 بواسطة خلايا مختلفة بما في ذلك الضامة.

9. انترلوكين 18 (IL-18): يحفز IL-18 انتاج انترفيرون جاما بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية وبالتالي يحفز المناعة الخلوية. يتم إنتاجه بشكل رئيسي عن طريق الضامة.

السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية التكيفية (المناعة الخلطية والمناعة الخلوية)

يتم إنتاج السيتوكينات التي تنظم المناعة التكيفية بشكل أساسي عن طريق الخلايا اللمفاوية التائية التي تعرفت على مستضد محدد لتلك الخلية. تعمل هذه السيتوكينات في تكاثر وتمايز الخلايا الليمفاوية البائية والخلايا اللمفاوية التائية بعد التعرف على المستضد وفي تنشيط الخلايا المستجيبة.

الامثله تشمل:

  1. Interleukin-2 (IL-2): IL-2 هو عامل نمو للخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية المحفزة بالمستضد. يزيد IL-2 أيضًا من قدرة قتل الخلايا القاتلة الطبيعية ؛ يزيد من تخليق السيتوكينات الأخرى ؛ يزيد من موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس ؛ ويحفز تخليق الجسم المضاد بواسطة الخلايا اللمفاوية البائية. يتم إنتاج IL-2 بشكل أساسي بواسطة الخلايا اللمفاوية T4 وبدرجة أقل الخلايا اللمفاوية T8.
  2. Interleukin-4 (IL-4): IL-4 هو حافز رئيسي لإنتاج نظير الجسم المضاد IgE وتطوير Tح2 خلايا للدفاع ضد الديدان الطفيلية والمفصليات. كما أنه يعادي تأثيرات الإنترفيرون جاما وبالتالي يثبط المناعة الخلوية. يتم إنتاج IL-4 بشكل أساسي بواسطة T.ح2 الخلايا والخلايا البدينة.
  3. Interleukin-5 (IL-5): IL-5 هو عامل نمو وتنشيط للحمضات كدفاع ضد الديدان الطفيلية ومفصليات الأرجل. كما أنه يحفز تكاثر وتمايز الخلايا الليمفاوية البائية التي تنشط بالمستضد وإنتاج الغلوبولين المناعي أ. يتم إنتاج IL-5 بشكل أساسي بواسطة T.ح2 خلايا.
  4. إنترفيرون جاما (IFN -؟): تعدل الإنترفيرون نشاط كل مكون تقريبًا من مكونات جهاز المناعة. يشمل النوع الأول من الإنترفيرون أكثر من 20 نوعًا من الإنترفيرون ألفا ، والإنترفيرون بيتا ، والإنترفيرون أوميغا ، والإنترفيرون تاو. يوجد نوع واحد فقط من الإنترفيرون وهو الإنترفيرون جاما. يتم إنتاج الإنترفيرون من النوع الثاني بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة كجزء من الاستجابة المناعية ويعمل بشكل أساسي على تعزيز نشاط مكونات الجهاز المناعي الخلوي مثل CTLs ، الضامة ، والخلايا القاتلة الطبيعية. IFN-؟ هو السيتوكين الرئيسي لتنشيط الضامة. كما أنه يحث على إنتاج جزيئات MHC-I ، وجزيئات MHC-II ، وجزيئات التحفيز المشترك بواسطة APCs من أجل تعزيز المناعة الخلوية وتنشيط وزيادة نشاط مضادات الميكروبات والأورام للخلايا الوحيدة ، والضامة ، والعدلات ، والخلايا القاتلة الطبيعية . IFN-؟ يحفز تمايز الخلايا الليمفاوية T4 إلى T.ح1 الخلايا ويمنع تكاثر T.ح2 خلايا يحفز إنتاج فئات IgG الفرعية التي تنشط المسار التكميلي وتعزز التظليل ؛ ويزيد أو يثبط أنشطة السيتوكين الأخرى. IFN-؟ يتم إنتاجه بشكل أساسي بواسطة T.ح1 خلايا ، CD8+ الخلايا والخلايا القاتلة الطبيعية.
  5. تحويل عامل النمو بيتا (TGF-ß): وظائف TGF-ß لتثبيط التكاثر ووظيفة المستجيب للخلايا اللمفاوية التائية ؛ تمنع تكاثر الخلايا الليمفاوية B ؛ ويثبط وظيفة البلاعم. كما أنه يعزز إصلاح الأنسجة. يتم إنتاج TGF-ß بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والضامة والخلايا الأخرى.
  6. Lymphotoxin (LT): يلعب LT دورًا في تجنيد وتفعيل العدلات وفي تكوين الأعضاء اللمفاوية. كونه مشابهًا كيميائيًا لـ TNF ، فإن LT هي أيضًا وسيط للاستجابات الالتهابية الحادة. يتم تصنيع LT بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية.
  7. Interleukin-13 (IL-13): يزيد IL-13 من إنتاج IgE بواسطة الخلايا الليمفاوية B ، ويمنع الضامة ، ويزيد من إنتاج المخاط. تم تصنيع IL-13 بشكل أساسي بواسطة T.ح2 خلايا.

السيتوكينات التي تحفز تكون الدم

تحفز هذه السيتوكينات ، التي تنتجها خلايا انسجة نخاع العظم ، نمو وتمايز الكريات البيض غير الناضجة.

الامثله تشمل:

  1. عوامل تحفيز المستعمرات (CSF): تعزيز إنتاج مستعمرات الكريات البيض المختلفة في نخاع العظام وتعزيز نشاطها. تشمل الأمثلة عامل تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة (GM-CSF) وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (G-CSF) وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم (M-CSF). بالإضافة إلى دورها في تعزيز إنتاج مستعمرات الكريات البيض ، يبدو أن السائل الدماغي النخاعي يعزز وظيفتها. على سبيل المثال ، عندما يرتبط GM-CSF بالمستقبلات الموجودة على العدلات ، الحمضات ، والخلايا الأحادية ، فإنه ينشط هذه الخلايا ويمنع موت الخلايا المبرمج. يزيد GM-CSF من التصاق هذه الخلايا بجدران الشعيرات الدموية أثناء الإصابة بالتشبع ، ويعزز البلعمة والقتل خارج الخلية ، ويزيد من توليد أنيون الفائق والسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة. يتم إنتاج CSFs المختلفة بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والبلاعم والخلايا الأخرى.
  2. عامل الخلايا الجذعية: عامل الخلايا الجذعية يجعل الخلايا الجذعية في نخاع العظام أكثر استجابة لمختلف CSFs. وهي مصنوعة بشكل رئيسي من خلايا انسجة نخاع العظم.
  3. انترلوكين 3 (IL-3): يدعم IL-3 نمو الخلايا الجذعية متعددة السلالات لنخاع العظام. يتكون IL-3 بشكل أساسي من الخلايا اللمفاوية التائية.
  4. انترلوكين 7 (IL-7): يلعب IL-7 دورًا في بقاء وانتشار الخلايا اللمفاوية البائية غير الناضجة والسلائف اللمفاوية التائية. يتم إنتاج Il-7 بشكل أساسي من الخلايا الليفية وخلايا انسجة نخاع العظم.

تتسبب بعض الفيروسات في قيام الخلايا المضيفة المصابة بإفراز جزيئات تربط السيتوكينات وتربطها ، مما يمنعها من الارتباط بمستقبلات السيتوكين الطبيعية على الخلايا المضيفة.

  • تتسبب فيروسات الجدري في إفراز الخلايا المضيفة المصابة للجزيئات التي تربط إنترلوكين 1 (IL-1) وإنترفيرون جاما (IFN-gamma).
  • تتسبب الفيروسات المضخمة للخلايا (CMV) في إفراز الخلايا المضيفة المصابة للجزيئات التي تربط الكيموكينات.

ملخص

  1. السيتوكينات هي بروتينات ذات وزن جزيئي منخفض ، وهي بروتينات قابلة للذوبان يتم إنتاجها استجابة لمستضد وتعمل كمرسلين كيميائيين لتنظيم جهاز المناعة الفطري والتكيفي.
  2. السيتوكينات متعددة الاتجاهات ، مما يعني أن سيتوكين معين يمكن أن يعمل على عدد من أنواع مختلفة من الخلايا بدلاً من نوع خلية واحدة.
  3. السيتوكينات زائدة عن الحاجة ، مما يعني أن عددًا من السيتوكينات المختلفة تؤدي نفس الوظيفة.
  4. السيتوكينات متعددة الوظائف ، مما يعني أن نفس السيتوكين قادر على تنظيم عدد من الوظائف المختلفة.
  5. هناك ثلاث فئات وظيفية من السيتوكينات: السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية الفطرية. السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية التكيفية ؛ والسيتوكينات التي تحفز تكون الدم.
  6. توفر الإنترفيرونات من النوع الأول استجابة مناعية فطرية مبكرة ضد الفيروسات. هذا لا يمنع فقط تخليق البروتين الفيروسي ، بل إنه يقتل الخلية المصابة في النهاية.

ما هي السيتوكينات؟

السيتوكينات هم الأبطال المجهولون في جهاز المناعة ، وغالبًا ما يعملون كأول المستجيبين لعدوى مسببات الأمراض.

السيتوكينات هي جزيئات تسمح لخلاياك بالتحدث مع بعضها البعض ، وهي ضرورية لوظيفة الجهاز المناعي الصحي. ومع ذلك ، فإن الكثير من السيتوكينات يمكن أن يكون له تأثير سلبي وينتج عنه ما يُعرف باسم "عاصفة السيتوكينات".

يتم إنتاج جزيئات الإشارات الصغيرة هذه بواسطة العديد من الخلايا المناعية المختلفة ، مثل العدلات (بعض الخلايا الأولى التي تنتقل إلى موقع الإصابة) ، والخلايا البدينة (المسؤولة عن ردود الفعل التحسسية) ، والضامة ، والخلايا البائية والخلايا التائية ، وفقًا لـ مراجعة 2014 نشرت في مجلة Frontiers in Immunology.

قالت جويس وو ، عالمة الأحياء المناعية بجامعة أريزونا في توكسون ، إن السيتوكينات تشع من الخلايا "نوعًا ما مثل إشارة Wi-Fi". ثم ترتبط بمستقبلات محددة في كل من الخلايا المناعية وغير المناعية ، وقد ترسل إشارات للخلية لتعديل كيفية نموها أو سلوكها. يحتوي كل عضو في الجسم تقريبًا على خلايا ذات مستقبلات خلوية.

Chemokines هي السيتوكينات التي تعمل كمنارة توجه الخلايا المناعية إلى أين تذهب. وبهذه الطريقة ، تساعد الكيموكينات الخلايا المناعية في العثور على وتدمير أي غاز ضار دخل الجسم.

قالت ماندي فورد ، أخصائية المناعة في جامعة إيموري في أتلانتا ، جورجيا ، إنه في حين أن السيتوكينات تأتي عادة من الخلايا المناعية ، فإنها يمكن أن تأتي أيضًا من خلايا غير مناعية. الخلايا البطانية ، وهي الخلايا المبطنة للأوعية الدموية الداخلية ، والخلايا الظهارية ، وهي الخلايا التي تغطي سطح الأعضاء والجلد والأنسجة الأخرى ، يمكنها أيضًا إرسال السيتوكينات في جميع أنحاء الجسم.


محتويات

تم اختيار اسم "إنترلوكين" في عام 1979 ، ليحل محل الأسماء المختلفة المختلفة المستخدمة من قبل مجموعات بحثية مختلفة لتعيين إنترلوكين 1 (عامل تنشيط الخلايا الليمفاوية ، بروتين ميتوجينيك ، عامل استبدال الخلايا التائية III ، عامل تنشيط الخلية B ، تمايز الخلايا البائية عامل و "Heidikine") و interleukin 2 (TSF ، إلخ). تم اتخاذ هذا القرار خلال ورشة العمل الدولية الثانية Lymphokine في سويسرا (27-31 مايو 1979 في Ermatingen). [3] [4] [5]

المصطلح انترلوكين مشتق من (بين) "كوسيلة اتصال" و (-ليوكين) "مستمدة من حقيقة أن العديد من هذه البروتينات يتم إنتاجها بواسطة الكريات البيض وتعمل على الكريات البيض". الاسم هو شيء من بقايا وقد وجد منذ ذلك الحين أن الإنترلوكينات تنتجها مجموعة متنوعة من خلايا الجسم. المصطلح صاغه الدكتور فيرن بايتكاو ، جامعة فيكتوريا.

تُصنف بعض الإنترلوكينات على أنها لمفوكينات ، وهي سيتوكينات تنتجها الخلايا الليمفاوية تتوسط الاستجابات المناعية.

انترلوكين 1 تحرير

Interleukin 1 alpha and interleukin 1 beta (IL1 alpha and IL1 beta) هي السيتوكينات التي تشارك في تنظيم الاستجابات المناعية والتفاعلات الالتهابية وتكوين الدم. [7] نوعان من مستقبلات IL-1 ، يحتوي كل منهما على ثلاثة مجالات شبيهة بالغلوبولين المناعي خارج الخلية ، وتشابه محدود في التسلسل (28٪) وخصائص دوائية مختلفة تم استنساخها من سلالات الخلايا البشرية والفأر: وقد أطلق عليها النوع الأول ومستقبلات النوع الثاني. [8] توجد كل من المستقبلات في أشكال عبر الغشاء (TM) وقابلة للذوبان: يُعتقد أن مستقبل IL-1 القابل للذوبان مشتق لاحقًا من انقسام الجزء خارج الخلية من مستقبلات الغشاء.

يبدو أن كلا من مستقبلات IL-1 (CD121a / IL1R1 ، CD121b / IL1R2) محفوظ جيدًا في التطور ، ورسم خريطة لنفس موقع الكروموسومات. [9] يمكن للمستقبلات أن تربط كل من الأشكال الثلاثة من IL-1 (IL-1 alpha و IL-1 beta و IL-1 مستقبلات مضادات).

تم حل الهياكل البلورية لـ IL1A و IL1B [10] ، مما أظهر أنها تشترك في نفس بنية صفائح بيتا المكونة من 12 مجدولًا مثل كل من عوامل نمو ارتباط الهيبارين ومثبطات تريبسين فول الصويا من نوع كونيتز. [11] يتم ترتيب صفائح بيتا في 4 فصوص متشابهة حول محور مركزي ، و 8 خيوط تشكل برميل بيتا متوازي مضاد. العديد من المناطق ، خاصة الحلقة بين الجدائل 4 و 5 ، متورطة في ارتباط المستقبلات.

يتم إنشاء الاستنساخ الجزيئي للإنزيم المحول للإنترلوكين 1 بيتا عن طريق الانقسام التحلل للبروتين لجزيء سلائف غير نشط. تم استنساخ بروتياز الحمض النووي التكميلي الذي ينفذ هذا الانقسام. يُمكِّن التعبير المؤتلف الخلايا من معالجة المادة الأولية للإنترلوكين 1 بيتا إلى الشكل الناضج للإنزيم.

يلعب إنترلوكين 1 أيضًا دورًا في الجهاز العصبي المركزي. تشير الأبحاث إلى أن الفئران التي تم حذفها وراثيًا من النوع الأول لمستقبلات IL-1 تظهر ضعفًا ملحوظًا في أداء الذاكرة المعتمدة على الحُصين وتقويتها على المدى الطويل ، على الرغم من أنه يبدو أن الذكريات التي لا تعتمد على سلامة الحُصين قد تم إنقاذها. [2] [12] ومع ذلك ، عندما يكون لدى الفئران المصابة بهذا الحذف الجيني خلايا سليفة عصبية من النوع البري يتم حقنها في الحُصين ويُسمح لهذه الخلايا بالنضوج إلى خلايا نجمية تحتوي على مستقبلات إنترلوكين -1 ، فإن الفئران تظهر وظيفة ذاكرة طبيعية تعتمد على الحصين ، والاستعادة الجزئية للتقوية طويلة المدى. [2]

تحرير انترلوكين 2

تنظم الخلايا الليمفاوية التائية النمو والتمايز بين الخلايا التائية وبعض الخلايا البائية من خلال إطلاق عوامل البروتين المفرزة. [13] هذه العوامل ، التي تشمل الإنترلوكين 2 (IL2) ، تفرز عن طريق الخلايا التائية المحفزة بالليكتين أو المستضد ، ولها تأثيرات فسيولوجية مختلفة. IL2 هو ليمفوكين يحث على تكاثر الخلايا التائية المستجيبة. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يعمل على بعض الخلايا البائية ، من خلال الارتباط النوعي للمستقبل ، [14] كعامل نمو ومحفز لإنتاج الأجسام المضادة. [15] يُفرز البروتين على هيئة بولي ببتيد مفرد غليكوزيلاتي ، ويكون انشقاق تسلسل الإشارة مطلوبًا لنشاطه. [14] يقترح الحل NMR أن هيكل IL2 يتكون من حزمة من 4 حلزونات (تسمى A-D) ، يحيط بها حلزونان أقصر وعدة حلقات غير محددة بشكل جيد. تعتبر المخلفات في اللولب A وفي منطقة الحلقة بين الحلزونات A و B مهمة لربط المستقبلات. اقترح تحليل البنية الثانوية التشابه مع IL4 وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا البلعمية المحببة (GMCSF). [15]

انترلوكين 3 تحرير

إنترلوكين 3 (IL3) هو سيتوكين ينظم تكون الدم عن طريق التحكم في إنتاج وتمايز ووظيفة الخلايا المحببة والضامة. [16] [17] يتم إنتاج البروتين الموجود في الجسم الحي كمونومر في الخلايا التائية النشطة والخلايا البدينة ، [16] [17] ويتم تنشيطه عن طريق انقسام تسلسل إشارة N-terminal. [17]

يتم إنتاج IL3 بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية والأورام اللمفاوية للخلايا التائية فقط بعد التحفيز باستخدام المستضدات أو الميثوجينات أو المنشطات الكيميائية مثل استرات phorbol. ومع ذلك ، يتم التعبير عن IL3 بشكل أساسي في خط خلايا ابيضاض الدم النقوي الوراثي WEHI-3B. [17] يُعتقد أن التغيير الجيني لخط الخلية إلى الإنتاج التأسيسي لـ IL3 هو الحدث الرئيسي في تطور سرطان الدم هذا. [17]

انترلوكين 4 تحرير

يتم إنتاج إنترلوكين 4 (IL4) بواسطة خلايا CD4 + T المتخصصة في تقديم المساعدة للخلايا البائية للتكاثر والخضوع لإعادة تركيب التبديل الطبقي وفرط التحول الجسدي. تتمتع خلايا Th2 ، من خلال إنتاج IL-4 ، بوظيفة مهمة في استجابات الخلايا البائية التي تتضمن إعادة تركيب مفتاح الفصل إلى الأنماط النظيرية IgG1 و IgE.

انترلوكين 5 تحرير

Interleukin 5 (IL5) ، المعروف أيضًا باسم عامل تمايز الحمضات (EDF) ، هو سيتوكين خاص بالنسب لفرز الحمضات. [18] [19] ينظم نمو الحمضات وتنشيطها ، [18] وبالتالي يلعب دورًا مهمًا في الأمراض المرتبطة بزيادة مستويات الحمضات ، بما في ذلك الربو. [19] IL5 له طية عامة مماثلة للسيتوكينات الأخرى (على سبيل المثال ، IL2 ، IL4 و GCSF) ، [19] ولكن في حين أن هذه موجودة كتراكيب أحادية ، فإن IL5 هو جهاز homodimer. تحتوي الطية على حزمة 4-alpha-helix المضادة المتوازية مع لف اليد اليسرى ، متصلة بواسطة 2-stranded anti-المتوازية ورقة بيتا. [19] [20] المونومرات مرتبطة ببعضها البعض بواسطة روابط ثنائية كبريتيد. [20]

انترلوكين 6 تحرير

Interleukin 6 (IL6) ، الذي يشار إليه أيضًا باسم عامل تحفيز الخلايا B -2 (BSF-2) والإنترفيرون بيتا 2 ، هو سيتوكين يشارك في مجموعة متنوعة من الوظائف البيولوجية. [21] يلعب دورًا أساسيًا في التمايز النهائي للخلايا البائية إلى خلايا إفراز الغلوبولين المناعي ، بالإضافة إلى تحفيز نمو الورم النقوي / الورم البلازمي ، وتمايز الخلايا العصبية ، وفي خلايا الكبد ، المواد المتفاعلة في المرحلة الحادة. [21] [22]

يمكن تجميع عدد من السيتوكينات الأخرى مع IL6 على أساس تشابه التسلسل. [21] [22] [23] وتشمل هذه عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GCSF) وعامل نمو الخلايا النخاعية (MGF). يعمل GCSF في تكوين الدم من خلال التأثير على إنتاج وتمييز ووظيفة مجموعتين من الخلايا البيضاء في الدم. [23] يعمل MGF أيضًا في تكون الدم ، مما يحفز تكاثر وتكوين مستعمرة لخلايا الطيور الطبيعية والمتحولة من سلالة النخاع الشوكي.

السيتوكينات من عائلة IL6 / GCSF / MGF هي بروتينات سكرية تتكون من حوالي 170 إلى 180 من بقايا الأحماض الأمينية التي تحتوي على أربعة بقايا سيستين محفوظة في رابطتين من الكبريتيد. [23] لديهم طية كروية مضغوطة (مشابهة للإنترلوكينات الأخرى) ، مثبتة بواسطة رابطتي الكبريتيد. يسيطر على نصف الهيكل حزمة من 4-alpha-helix مع لف أعسر [24] اللوالب تكون معاكسة للتوازي ، مع وصلتين علويتين ، والتي تقع في صفائح بيتا متوازية مزدوجة الشريطة. الحلزون الرابع مهم للنشاط البيولوجي للجزيء. [22]

انترلوكين 7 تحرير

انترلوكين 7 (IL-7) [25] هو سيتوكين يعمل كعامل نمو للخلايا الليمفاوية المبكرة لكل من سلالات الخلايا B و T.

انترلوكين 8 تحرير

انترلوكين 8 عبارة عن مادة كيميائية تنتجها البلاعم وأنواع الخلايا الأخرى مثل الخلايا الظهارية وخلايا العضلات الملساء في مجرى الهواء [26] والخلايا البطانية. تخزن الخلايا البطانية IL-8 في حويصلات التخزين الخاصة بها ، وهي أجسام Weibel-Palade. [27] [28] في البشر ، يتم ترميز بروتين إنترلوكين -8 بواسطة CXCL8 الجين. [29] يتم إنتاج IL-8 في البداية كببتيد طليعي مكون من 99 حمض أميني والذي يخضع بعد ذلك للانقسام لتكوين العديد من الأشكال الإسوية النشطة من IL-8. [30] في الثقافة ، فإن الببتيد المكون من 72 حمض أميني هو الشكل الرئيسي الذي تفرزه البلاعم. [30]

هناك العديد من المستقبلات على الغشاء السطحي القادرة على ربط IL-8 ، وأكثر الأنواع التي تمت دراستها بشكل متكرر هي مستقبلات السربنتين المقترنة بالبروتين G CXCR1 و CXCR2. يختلف التعبير والتقارب لـ IL-8 بين المستقبلين (CXCR1 & gt CXCR2). من خلال سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية ، يتم إفراز IL-8 وهو وسيط مهم للتفاعل المناعي في استجابة الجهاز المناعي الفطرية.

انترلوكين 9 تحرير

Interleukin 9 (IL-9) [31] هو سيتوكين يدعم النمو المستقل لـ IL-2 و IL-4 المستقل للخلايا التائية المساعدة. أشارت الدراسات المبكرة إلى أن إنترلوكين 9 و 7 يبدو أنهما مرتبطان بالتطور [32] وأن مداخل Pfam و InterPro و PROSITE موجودة لعائلة إنترلوكين 7 / إنترلوكين 9. ومع ذلك ، فقد أظهرت دراسة حديثة [33] أن IL-9 هو ، في الواقع ، أقرب بكثير إلى كل من IL-2 و IL-15 ، من IL-7. علاوة على ذلك ، أظهرت الدراسة اختلافات هيكلية لا يمكن التوفيق بينها بين IL-7 وجميع السيتوكينات المتبقية التي تشير من خلال مستقبل c (IL-2 و IL-4 و IL-7 و IL-9 و IL-15 و IL-21).

انترلوكين 10 تحرير

Interleukin 10 (IL-10) هو بروتين يمنع تخليق عدد من السيتوكينات ، بما في ذلك IFN-gamma و IL-2 و IL-3 و TNF و GM-CSF التي تنتجها الضامة المنشطة والخلايا التائية المساعدة. في البنية ، IL-10 عبارة عن بروتين يتكون من حوالي 160 من الأحماض الأمينية التي تحتوي على أربعة سيستين محفوظة في روابط ثاني كبريتيد. [34] IL-10 يشبه إلى حد كبير فيروس الهربس البشري 4 (فيروس إبشتاين بار) بروتين BCRF1 ، الذي يثبط تخليق جاما إنترفيرون و فيروس الهربس الخيلي 2 (فيروس الهربس الخيول 2) بروتين E7. وهو مشابه أيضًا للبروتين البشري mda-7 ، ولكن بدرجة أقل. [35] بروتين له خصائص مضادة للتكاثر في خلايا سرطان الجلد البشري. يحتوي Mda-7 على اثنين فقط من السيستين الأربعة لـ IL-10.

انترلوكين 11 تحرير

Interleukin 11 (IL-11) هو بروتين مُفرَز يحفز تكون خلايا النواء ، ويُعتقد في البداية أنه يؤدي إلى زيادة إنتاج الصفائح الدموية (منذ ذلك الحين ثبت أنه زائد عن تكوين الصفائح الدموية الطبيعي) ، بالإضافة إلى تنشيط الخلايا الآكلة للعظم ، مما يمنع تكاثر الخلايا الظهارية وموت الخلايا المبرمج ، وتثبيط إنتاج وسيط البلاعم. قد تكون هذه الوظائف مهمة بشكل خاص في التوسط في التأثيرات الوقائية المكونة للدم والعظم والغشاء المخاطي للإنترلوكين 11. [36]

انترلوكين 12 تحرير

Interleukin 12 (IL-12) عبارة عن مغاير مغاير ثنائي الكبريتيد يتكون من وحدة فرعية ألفا 35 كيلو دالتون ووحدة فرعية بيتا 40 كيلو دالتون. يشارك في تحفيز الاستجابات المناعية الخلوية Th1 والحفاظ عليها ، بما في ذلك دفاع المضيف الطبيعي ضد مسببات الأمراض المختلفة داخل الخلايا ، مثل الليشمانيا والتوكسوبلازما ، فيروس الحصبة، و فيروس نقص المناعة البشرية 1 (فيروس العوز المناعي البشري). يلعب IL-12 أيضًا دورًا مهمًا في تعزيز الوظيفة السامة للخلايا للخلايا القاتلة الطبيعية [37] [38] ودوره في استجابات Th1 المرضية ، مثل مرض التهاب الأمعاء والتصلب المتعدد. قد يكون لقمع نشاط IL-12 في مثل هذه الأمراض فائدة علاجية. من ناحية أخرى ، قد يكون لإعطاء IL-12 المؤتلف فائدة علاجية في الحالات المرتبطة باستجابات Th2 المرضية. [39] [40]

انترلوكين 13 تحرير

انترلوكين 13 (IL-13) هو سيتوكين متعدد الاتجاهات قد يكون مهمًا في تنظيم الاستجابات الالتهابية والمناعية. [41] يمنع إنتاج السيتوكين الالتهابي ويتآزر مع IL-2 في تنظيم تخليق الإنترفيرون-جاما. ترتبط تسلسلات IL-4 و IL-13 ارتباطًا وثيقًا. [42]

انترلوكين 15 تحرير

Interleukin 15 (IL-15) هو سيتوكين يمتلك مجموعة متنوعة من الوظائف البيولوجية ، بما في ذلك تحفيز الاستجابات المناعية الخلوية والحفاظ عليها. [43] يحفز IL-15 تكاثر الخلايا اللمفاوية التائية ، الأمر الذي يتطلب تفاعل IL-15 مع IL-15R alpha ومكونات IL-2R ، بما في ذلك IL-2R beta و IL-2R gamma (سلسلة غاما الشائعة ، γc) ، ولكن ليس IL-2R alpha.

انترلوكين 17 تحرير

انترلوكين 17 (IL-17) هو سيتوكين فعال للالتهابات تنتجه خلايا الذاكرة التائية المنشطة. [44] يُعتقد أن عائلة IL-17 تمثل نظام إشارات مميزًا يبدو أنه تم الحفاظ عليه بشكل كبير عبر تطور الفقاريات. [44]


أنواع الخلايا المتفرعة

في البشر ، توجد أنواع الخلايا المتغصنة في ثلاث مجموعات رئيسية. هذه هي الخلايا المتغصنة التقليدية ، والخلايا التغصنية البلازمية ، والخلايا التغصنية الجلدية (الجلدية).

الخلايا الجذعية البلازمية

تنشأ الخلايا المتغصنة البلازمية في الأعضاء اللمفاوية (الغدد الليمفاوية والغدة الصعترية والطحال واللوزتين) ونخاع العظام. تتبع الأوعية والعقد الليمفاوية (الخضراء) نفس طرق أوعيتنا الدموية (الزرقاء والحمراء).

تنتج الخلايا المتغصنة البلازمية السيتوكينات مثل النوع الأول من الإنترفيرون وعامل النخر الورمي. تحفز السيتوكينات إنتاج الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا الليمفاوية البائية والخلايا التغصنية النخاعية. لديهم أيضًا خصائص قوية مضادة للفيروسات.

الخلايا التغصنية التقليدية

يتم إنتاج الخلايا المتغصنة التقليدية ، والتي تسمى أيضًا الخلايا المتغصنة الكلاسيكية أو النخاعية ، في نخاع العظام ويتم تفريقها إلى ثلاثة أنواع مختلفة من الخلايا بمجرد وصولها إلى مجرى الدم. These types make their way to the lungs, intestines, liver, and kidneys.

Epidermal Dendritic Cells

Epidermal or dermal dendritic cells are found in different forms on and within the skin. All epidermal dendritic cells activate T-cells on or in the epidermis and dermis. One example is the Langerhans cell (LC). Langerhans cells migrate to the lymph nodes from the skin, bringing an antigen with them to present to a naïve T cell.

They do this by stimulating T cells to differentiate into T helper cells. This differentiation occurs in various glands close to the site of the antigen. T helper cells do as their name suggests – they help B cells to produce antibodies.

Other types of epidermal dendritic cells are produced in the bone marrow and differentiate in the blood and skin. Much of our knowledge of these cells is based upon rodent models – usually mice. We do not know exactly how these cells work in the human body.


The Basic Mechanism of Hair Growth Stimulation by Adipose-derived Stem Cells and Their Secretory Factors

خلفية: Adipose-derived stem cells (ADSCs) are mesenchymal stem cells (MSCs) within the stromal vascular fraction of subcutaneous adipose tissue. ADSCs secrete growth factors and other proteins, and have been used to regenerate skin with satisfactory results.

موضوعي: This review focuses on the effect of ADSCs and their secretory factors on the stimulation of hair growth in vitro, ex vivo and in vivo.

نتائج: The conditioned media of ADSCs (ADSC-CM) increases the proliferation rate of human follicular cells. ADSCs-derived proteins improve hair growth and protect human dermal papilla cells against cytotoxic injury caused by androgen and reactive oxygen species. Moreover, ADSC-CM induces the anagen phase and promotes hair growth in mice, and enhances the elongation of hair shafts in ex vivo human hair organ cultures.

استنتاج: ADSC-CM promotes hair growth in vitro, ex vivo, and in vivo. Given that ADSCs are one of the most accessible sources of MSCs, ADSC-derived proteins may be feasible clinical therapeutic agents for the treatment of hair loss.

الكلمات الدالة: Adipose-derived stem cell alopecia conditioned media female pattern hair loss hair loss hair regeneration male pattern hair loss mesenchymal stem cell.


مناقشة

Cancer is one of the major causes of morbidity and mortality throughout the world. Unlike the various therapeutic strategies such as radiotherapy, chemotherapy, and surgery, these approaches are often limited by the recurrence of metastasis, drug resistance, off-target effects or complications caused by these methods [27]. With this explanation, stem cell-based therapy as an alternative treatment has attracted researchers and clinicians [28]. Stem cells as unique population, are defined by their ability to: self-renew, differentiate into various cell types and form single cell-derived clonal cell populations [29]. Stem cells can be generally categorized as adult or somatic stem cells and embryonic stem cells (ESCs). Adult stem cells, which are generally multipotent cells and can differentiate into any cell type with a specific lineage, including endothelial progenitor cells (EPCs), hematopoietic stem cells (HSCs), neural stem cells (NSCs), MSCs, and others [30]. Among the various types of stem cells, MSCs are more considered in stem cell-based therapy. MSCs are a population of pluripotent cells that can proliferate and differentiate into mesenchymal lineage populations (bone, fat, cartilage etc.). MSCs-derived different tissues are used as novel therapies in regenerative medicine, grafting, scar remodeling and functional restoration of tissues [31]. Disease considered to be candidates for cell-replacement therapy including neurodegenerative disease, spinal cord injury, stroke, immunotherapy, inflammatory bowel disease, liver disease, diabetes, bone disease, chronic wounds, sepsis and respiratory diseases [32, 33]. In the last decade, MSCs as well as some classes of progenitor cells have been widely studied as one of the most suitable candidate seed cells for repairing and regenerating cardiomyocytes as well as restoring heart function [34]. Therapies engaging stem cells are showing increasing promise in the cancer treatment and anticancer drug screening applications. Stem cells can function as novel delivery platforms by homing to and targeting both primary and metastatic tumor foci [35]. Stem cells engineered to stably express various bioactive factors decrease tumor volumes in preclinical animal models [36]. There is abundant evidence that different types of MSCs could abolish tumor growth في المختبر و في الجسم الحي. For example, Secchiero et al. (2010) indicated that BMSCs could inhibit tumor growth in immunodeficient mice bearing disseminated non-Hodgkin’s lymphoma xenografts [28]. Furthermore, in another study, it was shown that umbilical cord matrix stem cells completely attenuated rat mammary adenocarcinoma with no evidence of metastasis or recurrence [37]. Anti-tumour and anti-proliferative effects of adipose tissue derived-MSCs (ADSCs) were also reported. Cousin et al. (2009) reported that intra-tumoral injection of ADSCs in a model of pancreatic adenocarcinoma inhibited tumor growth [38]. Also, it was found that ADSCs inhibited the growth of human U251 glioma cells في المختبر [39]. In the following, Yang et al. (2014) also found that the growth of lung cancer cell line A549, rectal cancer cell line HT29, and breast cancer cell line MCF-7 was inhibited by ADSCs [39]. Despite the inhibitory effects of MSCs on tumour cells, contradictory information has also been reported. It was demonstrated that MSCs derived from any kind of connective tissue and bone marrow provide a microenvironment for growth, survival, and differentiation of both normal and leukemic hematopoietic cells [40, 41]. Furthermore, it was reported that BMSCs population seems to be important in leukemogenesis and also contribute to chemoresistance through its release of specific soluble mediators [42, 43]. In another study, Sun et al. (2008) reported that BMSCs played an important role in proliferation and tumor angiogenesis of melanoma cells [44].

Because bone marrow microenvironment is necessary for repopulation of normal hematopoietic stem cells, studies related to BMSCs are on the rise. BMSCs do not express co-stimulatory molecules, such as CD40, CD40L, B7 and so on, or express only a low level of MHC-II antigens which are related to stimulation of immune system or immune recognition [45]. Therefore, BMSCs as well as adipose tissue derived-MSCs have attracted the interest of many researchers in the fields of tissue engineering, cell transplantation and cancer therapy [46]. Also, whether isolated cells are true MSCs is very necessary for the reliability of the experimental results. Studies have shown that the purity of MSCs obtained by density gradient separation with Ficoll-Hypaque in comparison with the cell attachment method can reach 95% at the first generation and exceed 98% at the second generation [47]. The high homogeneity of BMSCs in our study was consistent with previous reports. It is now well investigated that the main stem cell properties, including multi-lineage differentiation capacity, self-renewal and tissue engraftment, are principally influenced by the growth factors and cytokines of their own. A set of growth factors and cytokines may form a cytokine network which confers stability and flexibility to the cells, and rapid amplification of response against a special stimulus. It is well known that a variety of growth factors secreted from a neighboring MSC population largely contribute to cytokine network, but their molecular constituents and respective roles are yet to be well defined [48]. There are several growth factors and cytokines produced by MSCs which plays a key role in modulating cancer cells. In one study by Li et al. (2012), it was shown that MSCs can produce prostaglandin E2 (PGE2) after stimulation of IL-1a and IL-1b secreted by colon cancer cells. This stimulation leads to a secretion of IL-6 by MSCs which increase stemness properties of colon cancer cells [49]. In another study, it was reported that conditioned media derived-MSCs culture includes IL-6 able to induce expression of Oct4 and Sox2 as pluripotent markers in colorectal cancer stem cells (CSCs) [50]. In fact, two mentioned studies demonstrated that cytokines secreted from MSCs cause to strong expansion of CSCs and promotes also proliferation and invasion of cancer cell lines. These findings contradict with hypothesis of our study. Other cytokines secreted by MSCs can be IL4, IL8, IL10, IL17b, CXCL1, CXCL5, 6 and 7 and EGF. The pattern of secreted cytokines and chemokines by MSCs is strictly dependent on tumor cell types and niches [51].

Therefore, in this study, we aimed to determine the cytokine secretion profile of BMSCs co-cultured with K562 cell line using a cytokine antibody array that could analyze simultaneously protein expressions of up to 34 cytokines. The overall spectrum of this array contains MSC-secreted cytokines, such as GM-CSF, IL-6, IL-8, MCP-1 and PDGF. However, it is better to use the kind of array that is broad enough to contain most of the MSC-secreted cytokines like the one reported by Park et al. (2009) [48]. However, when the array membranes were incubated with secretion media of the BMSCs in three groups (control group, BMSCs alone, and experimental group, BMSCs co-cultured with K562 cell line), the expressed hybridization signals were only observed for two cytokines TIMP-1 and CINC-1 and the majority of other cytokines were hybridized at zero or minimal level. Similar phenomenon was observed in the study of Park et al., (2009), where only IL-6, IL-8, MCP-1, TIMP-2, VEGF and OPG through 120 cytokines were identified in BMSCs [48]. These results indicated that the rest of the cytokines shown in Fig 4 are not expressed in BMSCs this finding is new and valuable. In addition to the cytokine array, cell cycle distribution assay and Annexin V/PI staining were used. As reported in previous studies, fluorescent probe Annexin V/PI is commonly used for the quantification of apoptosis because it binds to phosphatidylserine exposed on the surface of apoptotic cells. On the other hand, the identification and management of the mechanism of cell damage/death induced by cytokines and growth factors secreted by MSCs is particularly important in the assessment of the biological reaction to cell therapy. In line with Annexin V/PI results, it was well-determined that the rate of late apoptotic cells was profoundly increased in which 4.38 late-apoptotic cells in the control group eventually reached 59.6% after co-cultured with BMSCs. In addition, the level of necrotic cell clearly shifted from 5.55 to 6.73% 7-day post co-cultured.

Different studies have been done on the effect of various MSCs-derived tissues on cancer cell cycle distribution. Comparison of cell cycle progression of K562 cultured in experimental and control groups showed that there was an accumulation predominantly in G0/G1 phase (Fig 5), slowing entering into S phase. In other words, BMSCs are attributed to a robust increase in the number of cells at G0/G1 phase that implied cell arrest at G0/G1 phase. This result agrees with earlier reports by different authors [16, 17]. Also, in line with another investigation, it can also be concluded that BAX, as well as caspase-3 cascade, has a critical role in the arresting of cell cycle distribution. Along with all the results obtained, we hypothesized that the change in the cell cycle distribution, as well as, induction of apoptosis by BMSCs was governed by cytokines. Liu and Hwang (2005) and Park et al. (2009) had also used the cytokine antibody array to analyze cytokine secretion by umbilical cord blood derived-MSC, they found that IL-6, IL-8 and TIMP-1 were the most abundant proteins expressed partly, which is consistent with our data showing that the TIMP-1 and CINC-1 were expressed in culture media of BMSCs [48]. The two prominent cytokines detected in co-culture most probably are derived from BMSCs as BMSCs culture alone indicates a high secretion of these cytokines (2.02-fold and 5.11-fold increase for TIMP-1 and CINC-1, respectively). In this study, we did not detect cytokines such as IL-6, IL-8, VEGF, TIMP-2, MCP-1 and OPG, as reported by another study [48]. But interestingly, we are the first to report that the expression of CINC-1 cytokine was undetectable in cultured media of BMSCs, but detected in co-culture media of K562 cell and BMSCs.


2. Cytokines and pain

Pro-inflammatory cytokines

Proinflammatory cytokines are produced predominantly by activated macrophages and are involved in the up-regulation of inflammatory reactions. There is abundant evidence that certain pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF-α are involved in the process of pathological pain.

IL-1β is released primarily by monocytes and macrophages as well as by nonimmune cells, such as fibroblasts and endothelial cells, during cell injury, infection, invasion, and inflammation. Very recently, it was found that IL-1β is expressed in nociceptive DRG neurons [7]. IL-1β expression is enhanced following crush injury to peripheral nerve and after trauma in microglia and astrocytes in the central nervous system (CNS) [8]. IL-1β can produce hyperalgesia following either intraperitoneal, intracerebroventricular or intraplantar injection [9, 10]. Moreover, IL-1β was found to increase the production of substance P and prostaglandin E2 (PGE2) in a number of neuronal and glial cells [11, 12]. IL-1ra, a specific IL-1 receptor antagonist, competitively binds to the same receptor as IL-1β but does not transduce a cellular signal, thereby blocking IL-1β-mediated cellular changes. Administrations of IL-1ra and other anti-inflammatory cytokines have been demonstrated to prevent or attenuate cytokine-mediated inflammatory hyperalgesia [13] and nerve-injury induced mechanical allodynia [14].

IL-6 has been shown to play a central role in the neuronal reaction to nerve injury. Suppression of IL-6R by في الجسم الحي application of anti-IL-6R antibodies led to reduced regenerative effects [15]. IL-6 is also involved in microglial and astrocytic activation as well as in regulation of neuronal neuropeptides expression [16]. There is evidence that IL-6 contributes to the development of neuropathic pain behavior following a peripheral nerve injury [17, 18]. For example, sciatic cryoneurolysis, a sympathetically-independent model of neuropathic pain involving repeatedly freezing and thawing a section of the sciatic nerve, results in increased IL-6 immunoreactivity in the spinal cord [3]. In addition, intrathecal infusion of IL-6 induces tactile allodynia and thermal hyperalgesia in intact and nerve-injured rats, respectively.

TNF-α, also known as cachectin, is another inflammatory cytokine that plays a well-established, key role in some pain models. TNF acts on several different signaling pathways through two cell surface receptors, TNFR1 and TNFR2 to regulate apoptotic pathways, NF-kB activation of inflammation, and activate stress-activated protein kinases (SAPKs). TNF-α receptors are present in both neurons and glia [19]. TNF-α has been shown to play important roles in both inflammatory and neuropathic hyperalgesia. Intraplantar injection of complete Freund's adjuvant in adult rats resulted in significant elevation in the levels of TNF-α, IL-1β, and nerve growth factor (NGF) in the inflamed paw. A single injection of anti-TNF-α antiserum before the CFA significantly delayed the onset of the resultant inflammatory hyperalgesia and reduced IL-1β but not NGF levels [20]. Intraplantar injection of TNF-α also produces mechanical [21] and thermal hyperalgesia [10]. It has been found that TNF-α injected into nerves induces Wallerian degeneration [20, 22] and generates the transient display of behaviors and endoneurial pathologies found in experimentally painful nerve injury [23]. TNF binding protein (TNF-BP), an inhibitor of TNF, is a soluble form of a transmembrane TNF-receptor. When TNF-BP is administered systemically, the hyperalgesia normally observed after lipopolysaccharide (LPS) administration is completely eliminated [9]. Intrathecal administration of a combination of TNF-BP and IL-1 antagonist attenuated mechanical allodynia in rats with L5 spinal nerve transection [24].

Chemokines

A variety of cytokines are known to induce chemotaxis. One particular subgroup of structurally related cytokines is known as chemokines. The term chemotactic cytokines (CHEMOtactic CytoKINES) usually refers to this. These factors represent a family of low molecular weight secreted proteins that primarily function in the activation and migration of leukocytes although some of them also possess a variety of other functions. Chemokines have conserved cysteine residues that allow them to be assigned to four groups: C-C chemokines (RANTES, monocyte chemoattractant protein or MCP-1, monocyte inflammatory protein or MIP-1α, and MIP-1β), C-X-C chemokines (IL-8 also called growth related oncogene or GRO/KC), C chemokines (lymphotactin), and CXXXC chemokines (fractalkine).

Various chemokines including MIP-1α, MCP-1 and GRO/KC are up-regulated not only in models of neuroinflammatory [2, 25] and demylinating diseases, but also in various forms of CNS trauma [26] and in injured peripheral nerve [27]. Receptors for MCP-1, MIP-1α and GRO/KC are expressed on DRG neurons [28]. Interestingly, mice lacking the CCR2 receptor completely fail to develop mechanical allodynia in the partial sciatic injury model although pain sensitivity in uninjured animals is normal. In the same study, normal mice showed a sustained upregulation of the receptors in both DRG and peripheral nerve after the injury [29]. This suggests that the chemokines, including MCP-1 in particular, play very key roles in neuropathic pain as well as in neuroinflammatory conditions.

Anti-inflammatory cytokines

The anti-inflammatory cytokines are a series of immunoregulatory molecules that control the pro-inflammatory cytokine response. Cytokines act in concert with specific cytokine inhibitors and soluble cytokine receptors to regulate the human immune response. Their physiologic role in inflammation and pathologic role in systemic inflammatory states are increasingly recognized. Major anti-inflammatory cytokines include interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-4, IL-10, IL-11, and IL-13. Leukemia inhibitory factor, interferon-alpha, IL-6, and transforming growth factor (TGF)-β are categorized as either anti-inflammatory or pro-inflammatory cytokines, under various circumstances. Specific cytokine receptors for IL-1, TNF-α, and IL-18 also function as inhibitors for pro-inflammatory cytokines.

Among all the anti-inflammatory cytokines, IL-10 is a cytokine with potent anti-inflammatory properties, repressing the expression of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6 and IL-1 by activated macrophages. In addition, IL-10 can up-regulate endogenous anti-cytokines and down-regulate pro-inflammatory cytokine receptors. Thus, it can counter-regulate production and function of pro-inflammatory cytokines at multiple levels. Acute administration of IL-10 protein has been well-documented to suppress the development of spinally-mediated pain facilitation in diverse animal models such as peripheral neuritis, spinal cord excitotoxic injury, and peripheral nerve injury [30]. Blocking spinal IL-10, on the other hand, has been found to prevent and even reverse established neuropathic pain behaviors [31]. Recent clinical studies also indicate that low blood levels of IL-10 and another anti-inflammatory cytokine, IL-4, could be key to chronic pain since low concentrations of these two cytokines were found in patients with chronic widespread pain [32].

The family of TGF-β comprises 5 different isoforms (TGF-㬡 to -㬥). TGF-㬡 is found in meninges, choroid plexus, and peripheral ganglia and nerves [33]. It is known that TGF-β suppresses cytokine production by inhibiting macrophage and Th1 cell activity counteracts IL-1, IL-2, IL-6, and TNF and induces IL-1ra 6 [34]. Its mRNA is induced following axotomy and may be involved in a negative-feedback loop to limit the extent of glial activation [35]. TGF-㬡 also antagonizes nitric oxide production in macrophages [36]. Nitric oxide has been strongly implicated in the final common pathway of neuropathic pain [37]. It is expected that by its anti-cytokine action, TGF-㬡 or agents that induce its activity may be effective therapy for neuropathic pain.


What are Cytokines

Cytokines are a large group of proteins, peptides or glycoproteins that are secreted by specific cells of immune system. Cytokines are a category of signaling molecules that mediate and regulate immunity, inflammation and hematopoiesis. Cytokines are produced throughout the body by cells of diverse embryological origin. Cytokine is a general name other names are defined based on their presumed function, cell of secretion, or target of action. For example, cytokines made by lymphocytes can also be referred to as lymphokines. Many of the lymphokines are also known as interleukins (ILs), since they are not only secreted by leukocytes but also able to affect the cellular responses of leukocytes. Those cytokines secreted by monocytes or macrophages are termed monokines. And chemokines are cytokines with chemotactic activities.

Cytokines and their receptors exhibit very high affinity for each other. Because of this high affinity, picomolar concentrations of cytokines can mediate a biological effect.

A particular cytokine may exhibit:
Autocrine action by binding to receptor on the membrane of the same cell that secreted it.
Paracrine action binding to receptors on a target cell in close proximity to the producer cell.
Endocrine activity by traveling through circulation and acting on target cells in distant parts of the bod.


Cytokines as a key component of cancer-related inflammation

Inflammatory conditions in some tissues increase the risk of cancer. Cytokines and chemokines are components of an intensive dialog promoting angiogenesis, metastasis, subversion of adaptive immunity and changing response to hormones and to chemotherapeutic agents. Cytokines involved in cancer-related inflammation represent a target for innovative diagnostic and therapeutic strategies, and a future challenge for scientists and clinicians.(figure1)


B Cell Lymphoma

Blood cancers affect blood cell production. Lymphoma or cancer of the cells of the lymphatic system most often affects B lymphocyte development and production.

B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) makes up 80% of all non-Hodgkin cases. This cancer type is further sub-categorized into:

  • Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): usually affects elderly populations. Fast growing. High cure rate.
  • Follicular Lymphoma: usually affects elderly populations. Slow growing.
  • Mantle Cell Lymphoma (MCL): usually affects elderly males. Fast growing and difficult to treat.
  • Marginal Zone Lymphoma: usually affects elderly populations. Slow growing.
  • Burkitt Lymphoma: usually affects male children. Fast growing. 50% cure rate.

B cell lymphoma treatment is usually limited to chemotherapy it is impossible to irradiate the entire body.

DLBCL responds well to a mix of cytotoxic, steroid, and monoclonal antibody medications referred to as R-CHOP – a cocktail of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone.


شاهد الفيديو: 22- الاستجابة المناعية جزء 4. ليمفية T و ليمفية B. احياء توجيهي الاردن (قد 2022).